NT-proBNP在心源型卒中诊断中的应用研究

张俐琴　周君　任品芳

NT-proBNP在心源型卒中诊断中的应用研究

张俐琴周君任品芳

目的 观察不同病因亚型缺血性卒中NT-proBNP的水平，探讨其在缺血性卒中尤其是心源型卒中中的临床意义。方法 收集200例急性缺血性卒中患者的临床资料及血清NT-proBNP，根据TOAST分型标准对患者进行病因及发病机制的分型，并进行对照分析。结果 200例缺血性卒中患者中心源性卒中68例，大动脉粥样硬化型99例，小动脉闭塞型22例，其他类型（包括其他原因和原因不明类型卒中）11例，心源性卒中患者NT-proBNP水平明显高于其他亚型（P=0.000），多因素分析、NT-proBNP、房颤是心源性卒中独立预测因子，ROC曲线分析显示，NT-proBNP诊断心源性卒中的曲线下面积，最佳临界值及其敏感性和特异性分别是0.914，518pg/ml，95.6%和79.0%。结论 NT-proBNP可作为急性缺血性卒中的病因诊断的生物学标志，特别是用于鉴别心源型与非心源性卒中。

N端脑钠肽原 心源性卒中 生物学标记物

近年来，越来越多的血清标志物被用来指导疾病的诊断，治疗以及判断相关预后［1～3］。研究显示脑钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP）和（N端脑钠肽原，NT-proBNP）在充血性心衰和心房颤动等心脏疾病的诊断和治疗随访中有指导意义［4，5］。通过CT和MRI等影像学检查已能对缺血性卒中作出快速诊断，但快速准确的对缺血性卒中进行病因学分型尤其是鉴别心源性卒中继而指导治疗和进行Ⅱ级预防仍有困难。已有研究表明，BNP在急性缺血性卒中患者中分泌增加［6］，且它在心源性和非心源性卒中的鉴别中有指导意义［7，8］。然而，目前关于NT-proBNP在缺血性卒中病因分型中的应用报道不多。本研究的目的是评估NT-proBNP在急性心源性和非心源性卒中鉴别中的作用。

1　临床资料

1.1一般资料 收集2011年12月至2012年12月间本院神经内科诊断的缺血性卒中患者200例，其中男115例，女85例；年龄（73.7±11.7）岁，中位年龄76.5岁。纳入标准：起病至入院≤72h，年龄≥18岁；符合《2010中国急性缺血性卒中诊治指南》中缺血性卒中的诊断标准［9］，并经头颅CT或MRI确诊；有完整的临床资料。排除标准：脑出血或蛛网膜下腔出血者；明显肝肾功能不全或心功能不全者；近期有外科手术和外伤史者；恶病质；临床资料不全者。

1.2资料收集 收集患者一般资料及实验室检查结果。一般资料：主诉、现病史、既往史、家族史等。实验室检查：血、尿、便常规，血生化，凝血功能，C反应蛋白等；颅脑CT、MRI，颈动脉B超，经颅多普勒超声（TCD），MR血管造影（MRA），CT血管造影（CTA），数字减影血管造影（DSA）；常规心电图（ECG），24h动态心电图（Holter）。纳入患者的年龄、性别、吸烟、既往高血压史、糖尿病史、高脂血症和心房纤颤史7项危险因素，分析其在不同病因学亚型中的差异。

1.3血样采集及proBNP测定 所有患者血样均在起病72h内采集。入选者在平卧位30min后从肘正中静脉采血3ml，血样采集后即放入含30μl 10%EDTA的试管中，加入抑肽酶（500 IU/m1），然后以3000r/min的速度离心10min，取血浆在-70℃冰箱中贮存待检测。血浆NT-proBNP采用放射免疫法测定。

1.4统计学分析 采用SPSS19.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，计数资料比较采用χ2检验，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料如NT-porBNP等，经过对数转换后使其呈正态分布后进行检验；各临床资料与NT-proBNP的相关性采用直线回归分析；卒中病因分型与临床资料采用Logistic回归分析；NT-proBNP在鉴别心源性与非心源性卒中的敏感性和特异性通过ROC曲线检验，并通过ROC曲线得出最佳截点。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般资料 有高血压病史者140例，吸烟者65例，糖尿病病史者28例，心房颤动病史者61例，入院时收缩压及舒张压分别为（161.2±25.6）mmHg和（89.4±13.9）mmHg。既往高血压病史者发病时血压明显高于既往无高血压病史者（P=0.000，P=0.010），其他分层如性别、糖尿病、吸烟、心房颤动，其起病时血压均无明显差异。既往吸烟者发病年龄明显较未吸烟者轻（P=0.049），而既往有心房颤动病史者发病年龄则相对较晚（P=0.005）。

2.2各卒中亚型的临床特征比较 见表1。

表1　各卒中亚型的临床特征比较（±s）

表1　各卒中亚型的临床特征比较（±s）

卒中类型其他类型（n=11）年龄（岁）77.1±9.672.0±12.272.6±10.271.0±17.60.003性别（男/女）39/2957/4212/107/40.976收缩压（mmHg）156.9±24.2161.8±26.7169.3±21.6165.8±28.70.086舒张压（mmHg）90.5±15.288.7±13.191.0±12.089.4±13.90.404心率（次/min）89.2±20.375.5±13.475.4±13.180.2±17.40.000血管风险因子高血压（有/无）50/1867/3216/66/50.374糖尿病（有/无）9/5918/811/210/110.823吸烟（有/无）17/5134/658/145/60.128房颤（有/无）56/125/940/220/110.000尿酸（μmol/L）365.4±104.9289.4±79.2315.5±90.9321.2±98.10.000 CRP（mg/L）12.9±29.19.5±27.07.8±20.114.4±32.80.001 NT-proBNP（ng/L）2680.3±4799.1386.7±572.9563.4±1307.4437.6±445.20.000 D-二聚体（μg/L）1.0±1.20.5±0.30.5±0.30.7±0.50.000纤维蛋白原（g/L）3.7±0.83.9±1.23.7±0.93.7±1.20.564 P值心源性（n=68）大动脉粥样硬化型（n=99）小动脉闭塞型（n=22）

2.3临床及实验室参数与log NT-proBNP水平的线性关系及ROC曲线分析 所有患者血清NT-proBNP范围为：10.0～35000.0pg/ml，中位数为404.0pg/ml（四分位数25%～75%：115.0～1259.8pg/ml）。心源性和非心源性卒中患者的NT-proBNP具有显著差异（P=0.000），各亚型卒中NT-proBNP的范围见图1。将NT-proBNP对数转换后得出的Log NT-proBNP与临床资料相关性做线性回归分析显示，Log NT-proBNP与年龄，房颤病史，心率，尿酸，CRP，D-二聚体相关（见表2）。将是否为心源性卒中与各临床参数做Logistic逐步回归分析显示，心房颤动及Log NT-proBNP水平是心源性卒中的独立预测因子。

通过接收者操作特征曲线（ROC曲线）分析，NT-proBNP用于诊断心源性卒中曲线下面积为0.914（标准误差：0.020，95%CI：0.875～0.952），在最佳临界值NT-proBNP=518pg/ml时，其敏感性和特异性分别为95.6%和79.5%（见图2）。

表2　临床及实验室参数与log NT-proBNP水平的线性关系

3　讨论

在卒中的病理生理过程中，神经变性和再生存在多分子通路，加上血脑屏障的存在，使寻找合适的神经生化标志物有一定困难［10］。近年来，通过寻找血清学标志物以鉴别缺血性卒中的病因并指导治疗有了尝试［11，12］。利钠肽由心房尿钠肽（ANP），脑钠肽（BNP）以及C型尿钠肽组成，主要由心脏在血压以及负荷增加时分泌，具有利尿、利钠、扩张血管、抑制交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛同酮系统活性，抑制心肌纤维增殖等多种生物化学效应［13］。NT-proBNP是BNP的N端前体，与BNP相比，血清NT-proBNP具有浓度高、半衰期长、清除率低、稳定性好、易检测等特点。目前关于利钠肽在缺血性卒中的病因学鉴别方面的研究不多。

关于BNP以及NT-proBNP在心源型卒中患者中升高明显的原因，目前尚未完全清楚，可能的原因有：（1）房颤患者BNP及NT-proBNP明显升高，而心房颤动是心源性卒中的主要原因。（2）卒中患者出现一过性的心力衰竭，导致利钠肽分泌增加。（3）大血管和心室神经内分泌环境的改变。另外，不能忽视卒中患者神经变性后大脑能够分泌一部分BNP［7，14］。

本资料结果显示，心源性卒中患者中NT-proBNP水平明显高于非心源性患者。ROC曲线分析显示，当NT-proBNP≥518pg/ml时，鉴别心源性和非心源性卒中的敏感性和特异性分别是96.5%和79.5%。多因素分析显示既往房颤病史及NT-proBNP是心源性卒中的独立预测因子。

与常规超声心动图、动态心电图等比较，NT-proBNP检测更加简便，结果显示更快，并且受人为技术等影响因素较少。相较于其他的经食道超声心动图，心脏MRI等，更具有可操作性，能够在基层医院开展，起到更及时、快速的鉴别缺血性卒中尤其是心源性卒中的作用。

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Objective To observe the plasma NT-proBNP level in acute ischemic stroke patients with different etiology，and to investigate the clinical significance of differentiating specific stroke subtype，in particular cardioembolic stroke from the other ischemic stroke subtypes. Methods Consecutive 200 patients with acute ischemic stroke in a 1-year period were included. Patients were evaluated for etiology of stroke by TOAST classifi cation. The plasma NT-proBNP level，medical history and risk factors for vascular diseases were obtained. Correlation between plasma NT-proBNP level and stroke subtype was then examined. Results 200 patients were enrolled，Atherothrombosis（99 patients）were the most frequent stroke subtype，followed by Cardioembolic（68 patients），SAD（22 patients），and other stroke（including SOE and SUE）（11 patients，5.5%）.The level of plasma NT-proBNP were significantly higher in patients with cardioembolic stroke（P=0.000）. NT-proBNP levels and atrial fi brillation were independent predictors of CE stroke subtype. ROC analysis revealed that the diagnostic performance of NT-proBNP levels（area under the curve），optimum cutoff point and its sensitivity and specifi city were 0.914，518pg/mL，95.6%，and 79.0%，respectively. Conlusions NT-proBNP can be used as a biomarker to differentiate the stroke subtype，especially to distinguish CE ischemic stroke from other subtypes.

NT-proBNP Cardioembolic stroke Biomarker

312030 中国医科大学绍兴医院