漂浮型脉冲释药系统的研究进展

冉茂莲，　李小芳，　罗丽佳，　余 琳，　罗 丹，　向志芸，　周 维

（成都中医药大学中药标准化教育部重点实验室中医药资源及开发利用国家重点实验室培育基地，四川　成都　611137）

［综 述］

漂浮型脉冲释药系统的研究进展

冉茂莲，李小芳*，罗丽佳，余 琳，罗 丹，向志芸，周 维

（成都中医药大学中药标准化教育部重点实验室中医药资源及开发利用国家重点实验室培育基地，四川成都611137）

漂浮型脉冲释药系统（FPDDS）是一种胃漂浮与脉冲原理结合的释药系统，该系统能够增加制剂的胃内滞留，并经一定时滞期后在胃或小肠远端完全释放，达到定时定位定量释药，主要用于哮喘、消化性溃疡、类风湿关节炎等具昼夜节律性疾病的治疗。根据释药机理不同可分为水溶性或易侵蚀包衣系统、聚合物衣膜破裂系统、具控释塞胶囊体状系统和多单元系统。本文重点综述了具有昼夜节律性且需要脉冲释药的疾病及FPDDS的发展、释药机理、国内外研究现状及展望。

脉冲释药系统；漂浮；时滞；多单元

脉冲释药系统（Pu1sati1e drug de1ivery system）是根据时间药理学原理，按生物的时间节律特点设计的定时定位释放药物有效治疗量的一类给药系统［1］。脉冲制剂的出现实现了对某些具有昼夜节律性特征疾病的适时适量给药。

1　昼夜节律性疾病

时间药物治疗学是指药物治疗基于昼夜节律，调节人体多种机体功能，如代谢、生理、行为、睡眠模式、激素的分泌等，应用时间药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法。由于存在一系列的昼夜节律，人体在其24 h期间的生化和生理状态发生着极大的变化。特别是在患病或功能状态下的节律变化可能会导致易感性或疾病状态表达模式在白天或晚上有所不同。各种疾病如哮喘［2-4］、心血管疾病［5-6］、夜间酸突破［7-9］、类风湿性关节炎、晨僵、各种痛症［10］、儿童注意缺陷/多动症和睡前失眠症等［11］。目前发现的具有昼夜节律性且需要脉冲释药的疾病［12-13］见表1。

表1　需要脉冲释药的疾病

2　漂浮脉冲释药系统的发展

随着时间药理学及制剂学的研究进展，脉冲制剂作为新一代给药系统，用以提高药物疗效在药学领域已引起了极大关注。脉冲释药系统主要是一种以延长药物的胃滞留时间，从而实现在上消化道靶向定位或定时释药的方法［14-15］。在过去的三十年中，各种方法已用于增加口服剂型的胃滞留，包括漂浮系统（f1oating drug de1ivery systems）［16-17］、黏膜黏附系统（mucoadhesive systems）［18-19］、形态修正系统（modified-shape systems）［20-22］、膨胀系统（expandab1e systems）［23-24］、高密度系统（high density systems）［25-26］和其他胃排空延迟装置。具有胃滞留能力的制剂的堆积密度一般都低于胃液，从而能在胃中保持浮力很长一段时间且不影响胃排空率。如今增加制剂胃滞留的方法已被用于延长脉冲制剂释药前的时滞期。

目前已开发了时间治疗制剂，特别是时间控释制剂，目的就是为了在疾病症状出现的高峰期血浆中的药物浓度达到最大。遵循这一原则，制剂应该在方便时服用，病发前提供最大的释药。脉冲制剂释药主要分两个阶段，初期为少量或无释药阶段（即时滞期），时滞后药物迅速完全释放为第二阶段，保证稳定重现的时滞和时滞后药物的迅速释放是此类给药系统制备的关键，而其时滞长短与制剂所处胃、肠道环境的体液量有关。普通脉冲释药系统在体内受胃、肠道转运及胃、肠道不同部位消化液量的影响，存在释药时滞变异大等问题，同时胃排空过程的高可变性质会导致其在体内的变异性和生物利用度问题。为了克服这个问题，提出了漂浮型脉冲释药系统［27］。

漂浮型脉冲释药系统（F1oating pu1sati1e drug de1ivery system，FPDDS）［28］是指结合漂浮与脉冲原理用于提高制剂的胃滞留，使其在一定的时滞相后在胃或小肠远端完全释放的释药系统。与普通脉冲制剂相比的优势在于：凌晨易发作的疾病，病人可在睡前服用，药物在病发前释放，从而提高治疗效果和用药顺应性［29］；利用胃液量远多于肠液的特性，有利于提高释药时滞的稳定性，同时延长制剂在消化道的滞留时间，从而保证药物的释放和吸收［30］，避免出现制剂脉冲释放发生时已通过药物吸收部位的问题；且该释药系统能以冲刺剂量克服药物首过效应，减少用药次数，提高患者的依从性，能使药物的疗效和毒性进一步分离［31-32］；具有工艺简单，便于工业放大生产等特点。人体胃排空及消化道转运时间存在个体差异，要确定药物在消化道的释放部位较困难，因此制剂与消化液的接触时间对控时效果至关重要。目前的缓控释制剂主要是维持血药浓度平稳，但药物在体内长时间滞留，会降低受体的敏感性和使细菌耐药性现象的产生，对具昼夜节律性疾病的治疗有一定缺陷［33］，而FPDDS能在疾病节律性发作前释药，病发时发挥疗效。

3　漂浮型脉冲释药系统的设计

药物从制剂中释放的方式取决于包衣膜的类型，如所有生理条件下均不溶的包衣膜，溶解度在胃肠道某些部位很容易改变的pH依赖性包衣膜，缓慢溶蚀型包衣膜等。FPDDS通过包衣膜的膨胀、破裂、溶解或溶蚀以及渗透性的改变等来控制药物的释放。根据FPDDS释药机理分类如下：

3.1基于亲水性或易侵蚀聚合物包衣系统 FPDDS由三个不同的部分组成：a片芯，含有效成分，可根据药物性质及制片需要，加入所需辅料，如乳糖、甘露醇等调节释药速率，加入疏水性而相对密度小的辅料或发泡剂提高浮力，如十八醇、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、碳酸钠（NaHCO3）等，崩解剂等；b易侵蚀外壳，负责时滞相，主要是亲水性或疏水性聚合物，如乙基纤维素（EC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、丙烯酸树脂类、卡波姆（carbopo1）、海藻酸钠、壳聚糖、果胶、虫胶等，用于改变释放速率和漂浮能力；c顶盖浮力层，提供浮力，使制剂在胃内漂浮，一般可以采取两种方法，一是利用系统自身相对密度小于胃内容物密度而漂浮，使用低密度辅料如氢化蓖麻油、十八醇；二是利用泡腾活性成分遇水发生中和反应释放CO2产生气泡使系统保持漂浮状态，如NaHCO3、NaHCO3与枸橼酸合用等。Zou等［34］以羟丙甲基纤维素（HPMC）K4M、carbopo1934P和NaHCO3制备浮力层，甲基纤维素（Methoce1）E15制备易侵蚀外壳。研究了亲水性易侵蚀聚合物特性对时滞和药物释放的影响，并评价了该释药系统的浮力、溶解性、药代动力学以及体内γ闪烁显影。结果表明干包衣的缓慢侵蚀作用使制剂经良好的时滞相后释放，漂浮时间是由浮力层的量和组成控制，药代动力学和γ闪烁显影数据均表明该片剂能在一个预定的时滞期后释放药物。Shinde等［35］以醋氯芬酸为模型药物，用不同量的羧甲基淀粉钠（CMS-Na）直接压片制备片芯，用不同比例的HPMC和NaHCO3制备漂浮层，以不同型号的HPMC制备易侵蚀外壳，体外评价研究表明用于治疗类风湿性关节炎患者早期晨僵和缓解疼痛症状，醋氯芬酸很适合制成FPDDS，且具有明确预定时滞为8 h。Swati等［36］研究了亲水性易侵蚀聚合物特性对时滞和药物释放的影响，并以不同配方制剂的体外释放和体内行为评价其物理性质。结果表明HPMC K3（180 mg的HPMC K4M）和HPMC K6（290 mg的HPMC E15LV）是制备侵蚀层最好的配方，以HPMC K100M、NaHCO3和柠檬酸制备浮力层，滞后时间分别为（5.2±0.1）h和（4.1±0.2）h。随后，Swati等［37］以赖诺普利为模型药物，通过对制剂的物理特性、漂浮时滞、膨胀指数、红外光谱、DSC、体外和体内的行为来对此类制剂的释药机制进行了研究，结果表明此类制剂的释药机制符合Korsmeyer-Peppas方程和一阶释放模式，漂浮时滞显示良好的体外和体内相关性。漂浮时滞是由浮力层的量和组成控制。体外实验表明该释药系统延长了片剂在胃中的滞留并在规定的时滞后释药，体内实验通过X-射线技术同样证实了这点。

3.2基于聚合物衣膜破裂系统 基于比胃肠液密度低的膨胀片芯型胃漂浮释药系统和片芯膨胀导致衣膜破裂且使药物快速释放的脉冲释药系统已有研究［38］。因此，将低密度材料如蜡与其他辅料如超级崩解剂、低黏度级别的亲水性聚合物合用，制备聚合物膜破裂FPDDS。Kroge1等［39］研究的FPDDS是由含药泡腾片芯和聚合物衣膜组成。对于漂浮系统，选用了具有高伸长率［是指在外力作用下，密封衣膜的伸长量占原来面积的百分率（%）。伸长率越大，表明衣膜材料的变形适应性越好。此处的外力由片芯生成的CO2使体积膨胀产生］、高吸水、低CO2渗透率聚合物膜材料，即Eudragit RL与乙酰柠檬酸三丁酯，目的是为了启动泡腾反应和快速起漂，聚合物衣膜没有延缓药物释放的作用。醋酸纤维素（CA）或HPMC被添加到片芯控制药物释放。片芯的组分、硬度及衣膜的组成、厚度均能够控制漂浮时间。而对于脉冲释药系统，时滞长短受包衣水平和片芯硬度影响，能在一定时滞后破裂的衣膜是最好的，即选用了EC与癸二酸二丁酯，而速释片芯的制备是为了在聚合物衣膜破裂后获得药物的快速释放。Li等［40-41］研究了HPMC和carbopo1联合使用时制剂在胃中的漂浮性能和黏附性，新的释药系统可以为具有延长胃滞留的漂浮制剂或脉冲制剂，其制剂以衣膜控制时滞，破裂后迅速释放。

漂浮型多层包衣片的设计是基于气体的形成。该系统由含药片芯、片芯保护层（HPMC）、气体形成层（NaHCO3）和气体截留膜组成。Sungthongjeen等［42］对丙烯酸聚合物（Eudragit RL 30D/RS 30D/NE 30D）和EC的力学性能进行了表征，目的是为了筛选一种合适的气体截留膜。Eudragit RL 30D由于其高伸长率、高吸水、低CO2渗透率被用作气体截留膜，使所得片剂能够漂浮。同时也研究了配方变量对漂浮性能和药物释放的影响，如直接压制片芯相比于湿法制粒压制的片芯起漂时间更短和释药更快；增加气体形成剂的量不会影响漂浮时间且能提高药物从漂浮片中释放；增加气体截留膜量可以延长时滞和轻微延缓药物的释放。

3.3具控释塞的胶囊状系统 该系统是基于一个非渗透的囊体和一个溶蚀塞来研究FPDDS。将药片和助漂剂填充于胶囊体内，溶蚀塞封口。当与水液接触时，无药溶蚀塞负责释药前的时滞相，底部填充的助漂剂负责制剂的浮力性质。Zou等［43］将药片和助漂剂填充在非渗透囊体内，并用溶蚀塞封口制备漂浮型脉冲胶囊。药物在预定时滞后呈现快速释放。脉冲释药前的时滞与塞的溶蚀性质和组成有关，并能够通过塞的量控制。整个系统的浮力取决于制剂的体积密度。制备的漂浮脉冲胶囊在体内能够在预定时滞后实现快速释放。γ闪烁显影评价能定性确认该系统在体外的滞后时间为4.0 h，具有相对较高的可重复性，释药大约在口服5.0 h后发生。Efentakis等［44］以乙酸丙酸纤维素制备了非渗透性杯状衣膜，顶盖层分别由聚乙烯氧化物、海藻酸钠、CMC-Na制备。研究了片芯、顶盖聚合物的特性和数量对滞后时间和药物释放的影响。结果表明：由于顶盖的侵蚀作用，制剂在一定时滞后释放药物。顶盖材料的量、特性（黏度、溶胀、凝胶层的厚度）与药物的溶解度均会影响制剂的时滞时间和药物释放。当顶层的量增加，滞后时间增加，而药物的释放减少。使用CMC-Na会使制剂有最大溶胀、最大凝胶厚度和最长时滞，但药物释放最低。聚乙烯氧化物显示中间行为，海藻酸钠表现出与CMC-Na相反行为。

3.4多单元给药系统 FPDDS可分为一单元给药系统（sing1e-unit system）和多单元给药系统（mu1tip1e-unit system）。前者是FPDDS研究初期的主要研究对象，基于以上机制制备的一单元漂浮脉冲制剂，在胃肠道具有更长的滞留时间，但胃排空过程的高可变性质，该剂型在胃排空过程中，药物可能全部滞留于胃中，也可能全部排空，使得药物在吸收过程中个体差异较大，可能导致体内外生物利用度低问题。相反，多单元漂浮型脉冲制剂滞留在胃中不受pH值、体内环境或胃排空率变化的影响，其在胃中分布均匀一致，可以避免药物剂量的“全或无”现象，克服因一单元给药系统局部药物浓度过高引起的局部刺激和药物突释等缺点。目前，微球和微粒是多单元FPDDS的研究热点。

微球是一种通过聚合物与离子或聚合物发生交联反应（如离子型交联反应［45］、高内相比乳液法［46］等）制备的低密度多孔小球。药物可以是在交联反应过程中加入，也可以通过溶剂蒸发法将药物加载在多孔微球上。微球在胃液中不被消化，也不膨胀，但在碱性环境中迅速膨胀释放药物。现已有研究的微球有空心果胶钙微球［47］、海藻酸钙微球［48-49］、低甲氧基果胶微球［50］等。微粒是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微粒分散体系。药物的释放时滞和部位是通过基质的量和特性控制，已有研究的FPDDS微粒基质有Eudragit RS、EC或聚甲基丙烯酸甲酯等。微粒的制备方法有乳化溶剂扩散法［51］、挤出滚圆法［52］等。微球和微粒的开发有助于实现制剂在时滞期释药最低，而无需使用任何释放调节剂，克服配方多步骤、多赋形剂以及泡腾剂提供浮力时需在特定酸性环境发生反应等局限性，该释药系统适用于凌晨药量的最大吸收，使其不同于其他时间治疗的方法。漂浮微球和微粒提供预期的两相释放模式，开始在酸性介质中漂浮，随后在磷酸盐缓冲溶液中快速脉冲释放，Streube1等［53］研究的漂浮微粒以盐酸维拉帕米为模型药物，聚丙烯（PP）发泡粉分别与Eudragit RS、EC、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）组合作为聚合物基质，采用O/W溶剂蒸发法制备。通过调节药物量与有机相体积比率能使药物包封率接近100%，体外漂浮行为良好，药物释放率随载药量的增加和聚合物用量的减少而增加。聚合物的类型显著影响药物的释放率，提高药物释放的顺序依次为：PMMA≤EC≤EudragitRS。而水相体积对药物的释放影响不明显。Sher等［54］使用低密度PP M1000微孔微粒作为载体，模型药物为布洛芬。制备过程中载体量和溶剂体积保持不变，不同量药物通过熔融或溶剂蒸发加载在微粒上，蒸发溶剂为甲醇和二氯甲烷。通过载药量调节微粒的表面积和孔隙结构，从而控制药物在酸碱介质中的释药行为。当载体与药物比为1∶3时，药物在酸性介质中释放少，在碱性介质中释药最大。相比于其他技术，该方法克服了由配方多步骤引起过程变量的限制，减少由于单步过程的时间消耗，也可以延长药物释放时间。Jessy等［52］以吲哚美辛为模型药物，采用挤出滚圆法制备了含药微丸，微丸采用S100 pH依赖型丙烯酸树脂作为内层包衣，外层为泡腾层，由NaHCO3和HPMC K100M组成。微丸与胃液接触时，NaHCO3迅速反应释放CO2，并被截留在HPMC K100M亲水性聚合物膜内，使微丸密度小于1.0g/m1并在胃中瞬间起漂。当HPMC K100M缓慢溶解于胃液中，CO2在一个特定的时滞后释放，使制剂稳定下来。S100内层溶解在pH大于7的小肠的远端部分，同时药物也完全释放。因此，外泡腾层延长微丸的胃滞留时间和内层防止药物在胃和小肠的近端部分释放。结果表明HPMC K100M的浓度和泡腾剂的量显著影响微丸的释药性能。该制剂具有良好的时滞期，随后在小肠远端部位突释，定时定位定量用于每天风湿性关节炎的时间治疗。

多单元漂浮脉冲释药系统是一种很有前途的FPDDS，能定位定时定量释药用于治疗每个时辰疾病。具有胃滞留能力的低密度多单元漂浮脉冲制剂的发展解决了即将实施的脉冲多颗粒技术以工业规模化开发利用的难题。

4　漂浮脉冲释药系统的国内研究现状

漂浮脉冲释药系统是一类可在胃液中漂浮并定时定位定量释放药物活性成分的给药系统，它将脉冲释药技术与胃漂浮技术相结合，能够有效防治时间节律疾病［1］。近年来，在FPDDS的研究中，由于多单元制剂具备生物利用度高、药物突释现象少、局部刺激小以及在不同组成或释放模式中适应性好等优点，该制剂的开发越来越受到研究者的青睐，但还存在重现性、安全性和有效性方面的技术障碍，有待进一步解决［55］。目前，已经有漂浮脉冲微粒开发并投入工业化生产，主要的制备工艺有薄膜包衣法、喷雾干燥法和挤出滚圆法，但主要是在西药领域，如双氯芬酸钠［47］、吲哚美辛［52］等；中药领域研究甚少，相关报道主要为用于治疗类风湿性关节炎类中药，类风湿性关节炎在晨起时易出现剧痛且伴随晨僵等症状，将药物制成FPDDS能在患者睡前方便时给药，病发时发挥疗效，能有效缓解疼痛和晨僵现象。张伟等［56］则采用挤出滚圆法，以90%十八醇为助漂剂制得空白胃漂浮微丸，使用流化床包衣设备，制备载药胃漂浮微丸，再以低取代羟丙基纤维素作为内溶胀层材料，以EC水分散体作为外控释层材料进行包衣制备胃漂浮定时释药包衣微丸，将不同量控释层包衣微丸混均装入硬胶囊中，即得雷公藤胃漂浮型脉冲胶囊；所得制剂在8 h内漂浮率可达80%，并于不同时间依次释药，从而在整体上呈现出良好的缓释特征。武亚玲等［57］以盐酸青藤碱为模型药物采用压制包衣法制得漂浮脉冲片，片芯以CMS-Na作为崩解剂，外层衣膜以HPMC作主要衣膜材料，配合天然凝胶材料卡拉胶，NaHCO3作为发泡剂，体外释药实验考察了影响脉冲片药物释放的因素，并结合溶蚀和吸水试验对脉冲片的释药机理进行探讨。结果盐酸青藤碱漂浮型脉冲释放片在体外漂浮性能良好，经一定时滞后药物呈脉冲释放，随片芯膨胀程度增加和体外释放搅拌转速增加，释药时滞缩短。赵秀丽等［58］采用滴制法将雷公藤提取物制备成海藻酸钙凝胶微球，然后采用流化床技术以丙烯酸树脂水分散体对微丸进行包衣，制得雷公藤提取物口服脉冲凝胶微球。该微球体外4 h药物累积释放率小于15%，6 h大于80%，达到了预期的定时释药目的。肖莉等［59］通过添加起泡剂，将采用复凝聚法制备得的芦丁壳聚糖-海藻酸钠微囊制成胃内漂浮型微囊，并对其脉冲释药性能进行考察。结果表明，该微囊的释药时滞由起泡剂的用量控制，处方经优化调整后微囊的释药时滞可达到6 h；药物的体外释放随介质pH的改变而呈现S型脉冲释放特征。

5　展望

通过设计一种漂浮型脉冲释药系统可以成功的在夜间给药，缓解清晨症状。各种昼夜节律疾病已有广泛地介绍，如支气管哮喘、心肌梗死、心绞痛、风湿性疾病、溃疡、糖尿病、注意力缺乏症、高胆固醇血症、高血压等。因此，无论是在治疗的疗效还是依从性方面，越来越多的尝试被用于调节药物传递系统以满足病人的需要。漂浮型脉冲释药系统供一种简单和新颖的技术用于药物在胃或小肠上部脉冲释放。不同的方法用于开发时间控制型漂浮型脉冲释药系统，它包括衣膜破裂、膜侵蚀、控制释放塞和多单元释药。目前国外已有大量研究，特别是西药领域。无论是西药或者是中药领域，国内研究均较少，且在中药复方制剂中还未见相关研究。传统中医学对时辰治疗学自《内经》、《伤寒》至今已有几千年的研究，对昼夜节律性疾病已有很深的认识，但由于时代技术和原料的限制，使之一直都以汤剂形式给药。汤剂虽口服吸收快，奏效迅速，但也存在需临用新制，不便携带，久置易变质等缺点，不适用于节律性疾病的治疗。如今伴随现代科学技术和新型辅料的发展，漂浮脉冲中药复方制剂的研发有望成为未来制剂发展的新趋势。

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R944

A

1001-1528（2015）01-0174-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.037

2014-01-12

四川省教育厅项目（12ZA042）

冉茂莲（1988—），女，硕士生，研究方向：中药新剂型及中药新技术。Te1：15828508177，E-mai1：1948440664@qq.com

李小芳，女，教授，博士生导师，研究方向：中药新剂型及新技术。Te1：13808195110，E-mai1：1ixiaofang918@163.com