管花肉苁蓉提取物干燥工艺研究△

高金，徐忠坤，罗勇，徐连明，毕宇安，王振中，萧伟*

(1.江苏康缘药业股份有限公司，江苏 连云港 222001；2.中药制药过程新技术国家重点实验室，江苏 连云港 222001)

·中药工业·

管花肉苁蓉提取物干燥工艺研究△

高金1，2，徐忠坤1，2，罗勇1，徐连明1，2，毕宇安1，2，王振中1，2，萧伟1，2*

(1.江苏康缘药业股份有限公司，江苏 连云港 222001；2.中药制药过程新技术国家重点实验室，江苏 连云港 222001)

目的：研究管花肉苁蓉提取物的干燥工艺。方法：以管花肉苁蓉提取物干燥粉末的松果菊苷含量、压缩度、休止角为考察指标，比较板式干燥、带式干燥、喷雾干燥、微波干燥4种干燥方法，优选较为合适的干燥方法，并应用正交试验法，对其工艺参数进行优化，确定最佳工艺参数。结果：干燥方法选择喷雾干燥法，干燥条件为浸膏相对密度为1.15(50 ℃)，进风温度190 ℃，进料速度9600 mL·h-1，喷头转速为180 Hz。结论：优选确定的喷雾干燥条件，适应产业化生产，且能够达到苁蓉总苷胶囊的装填要求。

管花肉苁蓉；提取物；干燥方法；喷雾干燥；正交试验

肉苁蓉药材为列当科植物肉苁蓉或管花肉苁蓉的干燥带鳞叶的肉质茎，具有补肾阳，益精血，润肠通便的功效[1]，素有“沙漠人参”的美誉[2]。苁蓉总苷胶囊由管花肉苁蓉药材经提取、精制得到的提取物直接充填胶囊而成，具有补肾益髓、健脑益智之功效，临床用于髓海不足证的轻中度血管性痴呆[3]。但在提取物充填胶囊的过程中，存在因提取物流动性较差导致胶囊装量不合格的问题，影响苁蓉总苷胶囊的制剂成型。

为解决以上问题，本实验选取不同的干燥方法对提取物进行干燥，以提取物的松果菊苷含量、水分、干燥时间、压缩度和休止角为考察指标[4-6]，优选出可行的干燥方法，并应用正交试验法进行工艺优化，选取出最优干燥参数，为苁蓉总苷胶囊的工艺提升提供参考。

1 仪器与材料

真空板式干燥箱(杭州三特医药化工设备有限公司)；MTVBD-01真空带式干燥机(上海朗逸节能有限公司)；G-10型喷雾干燥机(无锡市昌盛干燥机厂)；HWZ-10B型微波板式干燥设备(甘肃天水华圆制药设备科技有限责任公司)；BT-100SD数显定时恒流泵(上海青浦沪西仪器厂)；EH620A型变频器(深圳市西林电气技术有限公司)；NJP-200型胶囊充填机(瑞安市天宏制药机械公司)；高效液相色谱仪(Agilent 1260)；JZ-1型粉体振实密度测试仪(昆山市顺诺仪器有限公司)；Winner2308智能型全量程干湿一体激光粒度仪(济南微纳颗粒仪器股份有限公司)。

松果菊苷对照品(中国食品药品检定研究院，批号：111670-200503)；甲醇(色谱纯)，水(超纯水)，其余试剂均为分析纯。

2 干燥方法的确定

2.1 提取物的制备

取管花肉苁蓉药材，经提取浓缩、精制、干燥等工艺步骤，制备成不同相对密度的浸膏，供干燥实验使用。

2.2 松果菊苷的测定方法

采用苁蓉总苷胶囊成品中松果菊苷含量测定方法对肉苁蓉提取物中间体制备过程中松果菊苷的含量进行测定。

2.2.1 色谱条件与系统实用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：甲醇-15%醋酸溶液(30∶70)为流动相；流速为1 mL·min-1；检测波长：333 nm；进样量：5 μL。理论塔板数按松果菊苷计算，应不低于3000。

2.2.2 对照品溶液制备 取松果菊苷对照品适量，精密称定，加50%甲醇溶解，制成每1 mL含松果菊苷0.1 mg的溶液，即得。

2.2.3 供试品溶液制备 取本品约100 mg，精密称定，置100 mL量瓶中，加50%甲醇适量，超声处理2分钟使溶解，加50%甲醇至刻度，摇匀，精密量取5 mL，置25 mL量瓶中，加50%甲醇至刻度，用0.45 μL滤膜滤过，即得。

2.2.4 含量测定法 分别精密吸取上述溶液5 μL，按2.2.1项下所示色谱条件测定，并计算结果。

2.3 水分测定法

按《中华人民共和国药典》2010版附录ⅨH水分测定法项下第1法测定。

2.4 压缩度测定法

将欲测定物料精密称定，轻轻加入粉体振实密度仪的量筒中，计算并记录最松密度ρ0；于粉体振实密度仪中进行多次振动，直至体积不变为止，测量体积，计算并记录最紧密度ρ1。按公式C=[(ρ1-ρ0)/ρ1]×100%计算。

2.5 休止角测定法

将物料轻轻地、均匀地落入圆盘的中心部，使粉体形成圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角。反复做5次，计算平均值。

2.6 干燥方法考察对比

采用中药生产中常见的干燥条件[7-10]，板式干燥(温度：80 ℃，真空度：-0.09 MPa)、带式干燥(90 ℃，3000 mL·h-1)、喷雾干燥(进风温度：180 ℃，进料速度：5000 mL·h-1)、微波干燥(功率：800 W)，各提取物干燥条件均一致。板式干燥、带式干燥、微波干燥所得干膏粉碎后过60目药典筛，结果见表1。

表1 4种干燥方式考察对比

2.7 结果分析

自由流动的药物粉末，因颗粒间相互作用较弱，松体积和压实体积数值上接近，压缩度值较小，流动性较差的药物粉体，有较强的粒子间的相互作用，则松体积与压实体积差距较大，压缩度值较大。一般认为，压缩度≤10%，休止角≤30°，流动性好；压缩度≤25%，休止角≤40°，流动性较好，可以满足制剂成型工艺[5]。而当压缩度≥30%，休止角≥40°时，粉体具有强团聚性，在制剂成型过程中，无法保证粉体剂量的准确。

从表1数据可以看出，四种干燥方式对松果菊苷含量和水分无显著影响。但板式干燥、带式干燥及微波干燥所得提取物的压缩度及休止角明显无法满足提取物直接充填胶囊的要求。而喷雾干燥所得的提取物粉末，压缩度与休止角较为接近胶囊充填所需要求，因此，选择喷雾干燥为最终干燥方式。

3 喷雾干燥工艺优化

3.1 正交试验的方法与结果

为提升喷干粉的流动性，进行中试放大研究，应用正交试验法，选定可能影响喷干粉流动性的浸膏相对密度(A)、进料速度(B)、喷头转速(C)为考察的3个因素，每个因素分设3个水平，结果见表2。以喷干粉的压缩度、休止角和含量为考察指标，采用正交表L9(34)进行试验，试验结果见表3，方差分析见表4、表5、表6。

表2 因素水平表

表3 L9(34)正交试验设计及结果

表4 含量方差分析表

F0.01(1，2)=99，F0.05(1，2)=19。

表5 压缩度方差分析表

F0.01(1，2)=99，F0.05(1，2)=19。

表6 休止角方差分析表

F0.01(1，2)=99，F0.05(1，2)=19。

由表3直观分析可知，各因素对含量几乎无影响，对压缩度的影响次序为A>B>C，对休止角的影响次序为A>B>C。以压缩度为指标来看，各因素最佳水平为A3B3C3；以休止角为指标来看，各因素最佳水平为A3B3C3，两者的最佳工艺组合都是A3B3C3。表5及表6方差分析结果表明，浸膏的相对密度A和进料速度B对压缩度的影响显著，喷头转速C的影响不显著；浸膏的相对密度A对休止角的影响显著，进料速度B和喷头转速C的影响不显著。由于喷头转速水平间的差异不显著，可以认为喷头转速在选定的水平内对休止角无影响，因此选定喷头转速为180 Hz。根据上述实验结果，确定其最佳工艺条件为A3B3C3，即浸膏相对密度为1.15 ℃，进料速度为9600 mL·h-1，喷头转速为180 Hz。

4 喷雾干燥最佳条件验证

按初步确定的最佳工艺，即浸膏相对密度为1.15(50 ℃)，进料速度为9600 mL·h-1，喷头转速为180 Hz验证三批，以喷干粉的松果菊苷含量(见图1)、压缩度、休止角、性状、水分、粒度(见图2)为考察指标，并进行胶囊充填实验，考察装量是否符合要求，结果见表7。

4.1 胶囊充填实验

将三批喷干粉使用胶囊充填机充填1号胶囊，所得胶囊随机选取20粒，称定重量，每粒重量应在0.276～0.324 g，记录，计算平均值与RSD值，结果见表7。

表7 3批验证数据

图1 松果菊苷对照品(A)、140601批样品(B)、140602批样品(C)、140603批样品(D)的HPLC色谱图

图2 140601(a)、140602(b)、140603(c)批喷干粉粒度

4.2 结果分析

3批验证结果发现，此工艺参数所制备的提取物，80%以上的粒径在30～130 μm，平均粒径(Xav)在60～70 μm，松果菊苷含量、水分、性状均合格，且具有较好的流动性，符合胶囊的充填要求。

5 讨论

通过预实验发现，喷雾干燥过程中，浸膏相对密度超过1.15(50 ℃)会堵塞喷干设备的雾化喷头，此外，喷头转速在180 Hz以下，由于药液旋转不充分，雾化不完全，会导致较严重的粘壁现象，无法持续生产。

在干燥过程中，一般以含量及水分作为喷干粉的监控标准，很少检测喷干粉的流动性。但苁蓉总苷胶囊的制备工艺为喷干粉直接充填胶囊，而喷干粉的流动性直接影响到其充填胶囊的质量。所以，喷干粉的流动性也可作为中间体内控标准进行监控。由于传统的流动性检测方法在测定过程中存在一定的误差，而粒径检测精密度高，可重复性好，因此，喷干粉粒径可以作为反应其流动性的重要指标。

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[S].北京：中国医药科技出版社，2010：126.

[2] 郝媛媛，岳利君，康建军，等.“沙漠人参”肉苁蓉和锁阳研究进展[J].草业学报，2012，21(2)：286-293.

[3] 张彦红，朱磊，梁伟雄.苁蓉总苷胶囊治疗髓海不足型轻中度血管性痴呆40例[J].中医研究，2012，25(6)：41-44.

[4] Podczeck F，Newtonewton JM.Powder filling into hard gelatine capsules on a tam Pfilling machine[J].IntJPharm，1999，185(2)：237-245.

[5] 王晨光，方建国.药物粉体流动性的测量方法和应用[J].中国新药杂志，2013，22(7)：809-813．

[6] 胡庆轩，郑怀玉，林文娟，等.有机粉体流动性的测定[J].中国粉体技术，1999，5(5)：11-14.

[7] 董德云，关健，金日显，等.带式板式干燥技术在中药浸膏干燥过程中的研究和应用[J].中国实验方剂学杂志，2012，18(13)：310-313.

[8] 薛彦朝，李奉勤，史冬霞，等.正交设计法在中药喷雾干燥工艺研究中的应用[J].中国医药导报，2006，3(23)：20-21.

[9] 李辉，袁芳，林河通，等.食品微波板式干燥技术研究进展[J].包装与食品机械，2011，29(1)：46-50.

[10] 梁新丽，王光发，廖正根，等.中药提取物的微波板式干燥工艺研究[J].中成药，2010，32(6)：946-949.

StudiesondryingprocessofextractofCistanchetubulosa

GAOJin1，2，XUZhongkun1，2，LUOYong1，XULianming1，2，BIYuan1，2，WANGZhenzhong1，2，XIAOWei1，2*

(1.JiangsuKanionParmaceuticalCo.，Ltd.，Lianyungang222001，China；2.StateKeyLaboratoryofNew-techforChineseMedicinePharmaceuticalProcess，Lianyungang222001，China)

Objective：To study the drying process of the extract ofCistanchetubulosa.Methods：The suitable drying process was obtained by comparing four drying methods(plate-type drying，band drying，spray drying and microwave drying)with the content of echinacoside，compression degree and angle of repose of drying powder as indexes.The optimal technological parameters were further achieved by optimizing technological parameters using orthogonal experiment.Results：The spray drying was the optimal drying technology，and its optimal parameters were as follows：the extract relative density of 1.15(50 ℃)，inlet air temperature of 190 ℃，feeding speed of 9600 mL/h and nozzle speed of 180 Hz.Conclusion：The optimal spray drying conditions can adapt industrial production and meet the filling requirements of total glycosides ofCistanchetubulosacapsules.

Cistanchetubulosa；extract；drying methods；spray drying；orthogonal test

2015-03-11)

国家重大新药创制现代中药创新集群与数字制药技术平台(2013ZX09402203)

*

萧伟，研究员，研究方向：中药新药研究与开发；Tel：(0518)81152367，E-mail：kanionlunwen@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.4.019