Q开关1 064nm激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑临床观察

黄惠真，李　伟，胡　丽，马　刚，陈　辉，陈锦安，林晓曦

（上海交通大学医学院附属第九人民医院1.整复外科；2.激光美容科上海200011）

·皮肤美容·

Q开关1 064nm激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑临床观察

黄惠真1，李伟1，胡丽1，马刚1，陈辉1，陈锦安2，林晓曦1

（上海交通大学医学院附属第九人民医院1.整复外科；2.激光美容科上海200011）

目的：探讨单纯运用Q开关1 064nm激光与联合口服氨甲环酸片治疗黄褐斑的疗效及安全性。方法：将36例确诊为黄褐斑的患者随机平均分为A、B两组。A组：采用Q开关1 064nm Nd：YAG激光联合口服氨甲环酸片治疗；B组：单纯激光治疗。激光治疗间隔为4周，共8次，光斑直径6mm，能量密度3.0～3.5J/cm2，脉冲频率10Hz；氨甲环酸片每日2次，每次250mg，连续口服6个月。治疗过程中记录不良反应，由两位医师对每次治疗前及疗程结束后1个月照片进行mMASI评分，同时患者接受满意度调查，并进行相关统计学分析。结果：A、B两组间治疗前后的mMASI评分下降率有统计学差异（P＜0.05），A组患者平均起效时间为2.47个月，B组为4.69个月；A组患者满意率72.22%，B组患者满意率61.11%，两组间满意率比较有统计学差异（P＜0.05）。所有激光治疗患者未见严重不良反应，口服氨甲环酸片的患者中有1例胃肠道反应，1例患者自觉月经量减少。结论：口服氨甲环酸片联合Q开关1 064nm激光治疗黄褐斑与单纯激光治疗相比，具有起效快、疗效高等优点。

黄褐斑；氨甲环酸片；Q开关1 064nm激光

黄褐斑是亚洲人常见的获得性色素代谢障碍性疾病，常在颧部、额部及颏部等阳光暴露部位呈对称性深浅不一的棕褐色斑块［1］。通常20～50岁女性好发，尤其是Fitzpatrick皮肤类型III～IV型的深肤色女性，其对患者心理、情绪的负面作用可影响患者的生活质量［2］。文献报道治疗黄褐斑的方法多种多样，由于各种方法治疗后的不同副作用及复发率，目前还没有研究表明哪一种单一的治疗方法是最安全有效的，联合治疗已经成为当前治疗黄褐斑的主要趋势［3］。氨甲环酸被证实可以干扰黑色素代谢而被广泛运用于黄褐斑的治疗，已报道的氨甲环酸治疗黄褐斑有外用制剂、局部皮下注射及口服片剂［4-6］。为了进一步探讨氨甲环酸与大光斑调Q 1 064nm激光联合治疗黄褐斑的安全性与有效性，笔者收集了相关病例，现总结报道如下。

1　资料和方法

1.1一般资料

收集2013年6月-2014年10月笔者医院激光美容中心门诊就诊的黄褐斑患者36例，皮损分为蝶形型（56.7%）、面上部型（36.7%）、面下部型（0）、泛发型（6.6%），颜色为淡褐色至深褐色不等；Fitzpatrick皮肤类型分类：III型20例，Ⅳ型16例。均为女性，年龄22～49岁，平均36.4岁；病程5个月～27年，平均6.4年。将36例患者随机分成A、B两组，每组18例。排除标准：光敏感者或近期有日光暴晒史、孕妇及计划怀孕者，合并有严重肝、肾疾病者；曾经有血栓形成、心绞痛、心肌梗死、脑缺血病史者；近6个月内曾系统应用治疗黄褐斑药物者、半年内使用过维A酸类药物者、不能坚持完成整个疗程或更换药物及其他方法治疗者。

1.2设备及药物

Medlite C6 Q开关1 064nm Nd：YAG激光（美国Cynosure公司生产），光斑直径6mm，能量密度3.0～3.5J/cm2，脉冲频率10Hz。氨甲环酸片（批准文号：国药准字H31020040，上海延安万象药业股份有限公司），250mg/片。

1.3治疗方法

洁面乳清洁面部后拍照、详细询问病史并记录，建立个人治疗档案，签署知情同意书。A、B组所有患者均接受Q开关1 064nm Nd：YAG激光治疗。患者取平卧位，面部清洁消毒后，患者与操作者均戴上防护眼镜。根据患者肤色、黄褐斑颜色深浅及皮肤状态选择合适的治疗能量，一般肤色较深患者能量宜较低，浅肤色患者可适当提高能量。治疗时激光治疗头始终垂直于皮肤，匀速来回扫射全面部，病灶部位加强扫射。以皮肤治疗后微红为度，平均照射3～4遍。术后冰敷20～30min，治疗期间禁止使用其他美白祛斑产品、口服其他淡斑药物及院外皮肤按摩护理，注意保湿与防晒。治疗间隔为4周，8次/疗程，共28周。A组在激光治疗同时联合口服氨甲环酸片，每日2次，250mg/次，连服6个月，建议患者空腹服用，若有胃肠不适症状改饭后口服。术前、治疗3个月、6个月后行血常规、凝血功能等检查。每次激光治疗前及疗程结束后随访拍照存档（正位、侧45°、侧位），记录激光或药物治疗的不良反应，根据不良反应及时调整激光治疗能量密度及服用药物，疗程结束后随访。

1.4疗效评价

1.4.1医师评价：由两位未参与本次治疗的专科医生根据每次治疗前及疗程结束后1个月的照片进行测评，疗效判定标准采用mMASI［7］（修改版黄褐斑面积及严重程度指数）评分，具体评分方法见表1。mMASI评分下降百分率=（治疗前mMASI-治疗后MASI）/治疗前mMASI×100%。基本治愈：mMASI评分下降百分率≥80%；显效：mMASI评分下降百分率≥50%；好转：mMASI评分下降百分率≥10%；无效：mMASI评分下降百分率＜10%。有效率=（基本治愈例数+显效例数）/总例数×100%。

1.4.2患者满意度评估：疗程结束后4周由患者对疗效进行满意度评价，分为非常满意、满意、一般、不满意，满意率=（非常满意人数+满意人数）/总人数×100%。

1.4.3记录每位患者mMASI评分下降率为“好转”的时间，计算A、B两组达到好转时所需平均时间。

1.4.4不良反应记录：每一次治疗前记录上一次治疗后红斑、色素沉着、色素减退及结痂等不良反应发生情况及持续时间。同时，记录口服氨甲环酸片者的胃肠道反应，经期及经量变化等其他药物副作用。

1.5统计学方法

用Excel 2003对A、B两组mMASI数值进行汇总。数据用SPSS 17.0软件进行统计分析处理。对两组间mMASI评分下降百分率比较采用t检验，两组患者满意率比较采用卡方检验，计算P值，其中P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1临床疗效

治疗前与疗程结束后1个月A组mMASI评分平均分值从7.41±3.52降至3.16±2.13，降低57.35%；B组mMASI评分平均分值从7.13±3.31降至4.27±2.41，降低40.11%；疗程结束后两组间的mMASI评分下降百分率有统计学意义（t=2.12，P= 0.041＜0.05），两组具体的疗效评价见表2。联合治疗组治疗1个月后有7例（38.8%）患者好转，2个月时有11例（66.67%）达好转及以上疗效，平均起效时间为2.47个月；而单纯治疗组5个月时有9例（50.00%）达好转及以上疗效，平均起效时间为4.69个月。典型病例见图1～2。

图1　A黄褐斑治疗前

图1　B Q开关1064nm激光联合氨甲环酸治疗1个月后好转

图1　C疗程结束后1个月

图2　A黄褐斑治疗前

图2　B单纯Q开关1 064nm激光治疗4个月后好转

图2　C疗程结束后1个月

表1　黄褐斑面积及严重程度指数评分表（修改版）

表2　医师对A、B两组的临床疗效评价［例（%）］

表3　A、B两组的患者满意度评价［例（%）］

2.2患者满意度评估

疗程结束后A、B两组患者对治疗前后效果进行自我评价见表3。A组患者满意率72.22%，B组患者满意率61.11%，两组间的最终满意率差异有统计学意义（u=0.8176，P＜0.05）。

2.3不良反应

A、B两组所有的患者激光治疗后即刻出现暂时性轻微红斑，0.5～2h后自行消退，4例患者自觉激光治疗后治疗区域皮肤干燥，嘱患者注意保湿后症状改善。所有患者未见色素沉着、色素减退、炎症等不良反应。A组口服氨甲环酸片的患者中有1例在开始服药第1个月出现轻度的胃肠道反应，改饭后口服药物缓解；1例患者自述服药后月经量减少，避开经期服药后恢复正常，所有患者血常规及凝血功能均未见异常。

3　讨论

当前黄褐斑的发病机制尚未完全明确，相关发病因素包括遗传、妊娠、甲状腺疾病、紫外线照射等［8］。有研究发现黄褐斑病灶油脂代谢相关基因表达下调引起表皮角质层变薄，皮肤修复功能延迟，造成皮肤屏障受损［9］。这与日本学者葛西健一郎认为黄褐斑产生的本质是“皮肤屏障的破坏”相符［10］。组织学上黄褐斑病灶与正常皮肤相比同时具有表皮和真皮层的变化，表皮层黑色素细胞合成黑色素功能活跃，黑色素沉积，真皮层日光性弹性纤维变性，VEGF表达促进毛细血管增多，肥大细胞增多等［11-13］。目前，针对黄褐斑的治疗主要通过促进已生成的黑色素代谢、阻碍黑素体的生成和转运、抑制络氨酸酶活性等［12］，仍无有效根治黄褐斑的方法。

本研究分别对随机分配的两组各18例黄褐斑患者单独运用1 064nm Nd：YAG调Q开关激光8次治疗及联合口服氨甲环酸片6个月治疗，尽管治疗前后mMASI评分下降率表明两种方法均能有效治疗黄褐斑，但是联合治疗组的mMASI评分下降率和有效率均高于单纯激光组。同时，联合治疗组的平均起效时间2.47个月，起效快于单纯激光治疗组的4.69个月。由于黄褐斑的黑色素细胞处于功能活跃状态，过高的能量可能会激惹黑素细胞产生更多的黑素颗粒，加重黄褐斑色素沉着；同时，过高能量也会对黑素细胞造成不可逆的损害，导致黄褐斑局部色素脱失形成色素脱失斑［13］。笔者运用调Q开关1 064nm Nd：YAG激光6mm光斑，3.0～3.5J/cm2的能量，连续治疗8次，符合当前公认的大光斑、低能量、多次重复治疗的激光治疗黄褐斑原则［14］。在36例患者中均未见色素沉着、色素减退及炎症等不良反应。

Q开关1 064nm Nd:YAG激光治疗色素性疾病是基于“亚细胞选择性光热作用”原理，激光能量被表皮和真皮黑素颗粒选择性吸收，黑素颗粒瞬间爆破成细小的碎片，最终被体内吞噬细胞清除，达到加速病灶黑素代谢而不损害正常的组织细胞的目的［15］。而氨甲环酸作为纤溶酶抑制剂主要用于预防和治疗出血性疾病，其治疗黄褐斑的机制还不明确，研究认为氨甲环酸通过抑制纤溶酶原与皮肤角化细胞结合形成纤溶酶，进而减少游离花生四烯酸的量及a-黑素细胞刺激激素，下调黑素细胞中酪氨酸酶的活性，减少黑色素细胞产生黑色素［5，16］。因此，激光治疗可以促进已生成的黑色素代谢并排出体外，联合口服氨甲环酸片则减少黑色素的生成，两者协同作用，最终缩短起效时间，提高临床效果。此外，有研究发现纤溶酶在新生血管中起重要作用，因此，氨甲环酸作为纤溶酶抑制剂可以抑制黄褐斑的血管生成，减少红斑及血管数量；同时氨甲环酸还可以减少真皮肥大细胞的数量及抑制肥大细胞的活性，进而抑制肥大细胞引起的真皮弹性纤维变性及促进血管生成的作用［17-18］。这些氨甲环酸对黄褐斑组织病理的改善作用也间接增强了黄褐斑的皮肤屏障功能，提高黄褐斑患者的皮肤质地。

综上所述，口服氨甲环酸片联合Q开关1 064nm激光治疗黄褐斑与单纯激光治疗相比具有缩短起效时间，提高疗效的优点。但是本研究未涉及两组患者在疗程结束后的长期随访，尚不能比较两组间黄褐斑的复发情况；另外，联合治疗组口服氨甲环酸片的疗程为6个月，尚不知延长服药时间是否可以影响复发率，这些均有待日后进一步研究。

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编辑/李阳利

Clinical efficacy of using Q-switch 1 064 nm combined with tranexamic acid clinical observation for the treatment of malasma

HUANG Hui-zhen1，LI Wei1，HU Li1，MA Gang1，CHEN Hui1，CHEN Jin-an2，LIN Xiao-xi1
（1.Department of Plastic and Reconstructive Surgery；2.Department of Laser Cosmetology，Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University，School of Medicine，Shanghai 200011，China）

Objective To compare the clinical efficacy and safety of using Medlite C6 Q-switch Nd: YAG Iaser and combined with tranexamic acid for the treatment of melasma.Method 36 female patients with melasma were divided into two groups，A and B，n=18.Group A were given Q-switch Nd: YAG 1 064nm laser every 4 weeks for 8 times，6mm spot，3.0-3.5J/cm2energy，combined with oral tranexamic acid tablets for 6 month，500mg/day，twice a day.While group B were only treated with laser. The side effects were recorded and therapeutic efficacy were assessed by mMASI score and patient satisfaction rates.Result Both groups had achieved significant decrease from base line in mMASI score.Satisfaction rate of group A was 72.22%，while in group B it was 61.11%，there were statistically significant between the two groups（P＜0.05）.No severe adverse reactions were seen，exclude gastrointestinal reaction had happened on one patient，and another one complain of menstrual quantity decreases in group B.Conclusion Compare with laser-alone group，combination therapy can promote the efficacy of melasma and without severe side-effects.

melasma:tranexamic acid；Q-switch Nd:YAG laser

R758.4+2

A

1008-6455（2015）11-0052-04

国家自然科学基金（81071565）

李伟，教授、主任医师、硕士生导师；E-mail：liweiboshi@163.com

2015-04-20

2015-06-01