阿西替尼治疗转移性肾细胞癌的不良反应及护理

程东艳 阎昭

（天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津300060）

肾癌也称肾细胞癌（Renal cell cancer，RCC），是一种最常见的泌尿系统恶性肿瘤，起源于肾小管上皮细胞，可发生于肾实质的任何部分。2010年其发病率约占成人恶性肿瘤的3.8%，占肾脏肿瘤的90%～95%［1］。统计显示：每年全世界约有21万人被确诊为 RCC，平均死亡率约10万人次［2－3］。在确诊为RCC的患者中，转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）患者约占20%～30%。作为一种高度恶性的疾病，mRCC中位生存期为6～12月，5年生存率低于10%［4－5］，且一直以来临床上对其治疗效果并不理想。阿西替尼（Axitinib，商品名Inlyta）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，也是一种多靶点的靶向药物，用于经其他全身治疗无效的晚期肾细胞癌患者［6－7］。本品是一种口服的第2代VEGFR抑制剂，选择性作用于VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3，通过抑制VEGF介导的内皮细胞增殖和存活，起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。多项临床试验研究表明，阿西替尼对接受过多种药物治疗无效的mRCC患者显示出了临床活性。目前，阿西替尼在国内没有上市，我国临床应用阿西替尼治疗转移性肾细胞癌的数据较少。2009年，我院参加了由辉瑞制药有限公司发起，在亚洲多个国家同时开展的阿西替尼治疗转移性肾细胞癌的临床试验，试验启动前得到我院医学伦理委员会的批准，每位患者用药前均充分理解本临床试验的内容，并签署知情同意书，自愿参加本研究。自2009年7月－2011年3月共有16例转移性肾细胞癌患者参加本试验，口服阿西替尼治疗，随访至2014年8月。服药治疗过程中，虽然出现较多不良反应，但通过有效的对症治疗和护理取得了较好的疗效，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者16例，男11例，女5例，年龄25～73岁，平均年龄53.7岁。均为符合转移性肾细胞癌诊断标准的患者，之前均接受过一个一线全身化疗（舒尼替尼／细胞因子／舒尼替尼＋细胞因子）后，出现疾病进展。患者既往接受过干扰素和／或细胞因子的辅助治疗，肿瘤复发在辅助治疗完成后＞6个月；患者均无重要脏器功能不全，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group，美国东部肿瘤协作组）体力状况评分均为0或1分。

1.2 给药方法 阿西替尼口服剂量为5mg，每日2次（BID），与食物同服，两次服药间隔为12h，直至患者因疾病进展或出现无法耐受的不良反应。

1.3 评价标准

1.3.1 治疗后疗效评价标准 依据RECIST（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）标准进行疗效评价。分为完全缓解（Complete response，CR）；部分缓解（Partial response，PR）；疾病稳定（Stable disease，SD）；疾病进展（Progressive disease，PD）。连续服药治疗12周后进行近期疗效评价。参考国内外同类研究，设定CR＋PR为疾病缓解率。

1.3.2 疗效评价 16例患者至少完成12周口服药物治疗后进行疗效评价，其中7例PR，8例SD，1例PD，疾病缓解率为43.75%。

1.3.3 药物不良反应评价标准 依据（Common Terminology Criteria for Adverse Event，CTCAE）3.0版分为1～4级，1级为轻度、2级为中度、3级为重度、4级为危及生命或致残。

1.3.4 药物不良反应 见表1。

表1 药物不良反应种类与程度 例（%）

2 药物不良反应的护理

2.1 服药期间用药指导 医护人员应详细向患者讲解阿西替尼的治疗要点、作用机制、临床效果、使用方法、注意事项以及可能出现的不良反应和预防、处理措施等，使患者对药物做到充分的了解，消除疑虑，取得患者的合作。并向其讲解治疗后的疗效和成功的范例，以增强患者战胜疾病的信心。服药期间，督促患者按时按量服药。叮嘱患者严格遵医嘱执行，不能自行减量或者漏服。如果有漏服，要及时向医生汇报，确定是否需要补服及补服剂量，不可过量补服。观察患者服药后有无不良反应，及时报告医生，给予对症处理。叮嘱患者详细记录服药日记卡，以备核对用药情况及用药期间不良反应的收集。

2.2 肝脏及甲状腺功能毒性的护理 （1）肝脏毒性的护理：口服阿西替尼后易造成肝功能损害，表现为谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶的升高。患者服药前均进行肝功能检查，如有异常，先进行保肝治疗，待肝功能恢复正常后，才允许用药。在用药过程中，定期监测肝功能，如果发现异常，及时给予对症处理，待肝功能恢复正常后，开始新一周期的治疗。本组有3例患者服药期间出现3级谷丙转氨酶升高，给予及时输注保肝药物，均可恢复正常，开始新一周期治疗。（2）甲状腺功能减退的护理：阿西替尼治疗肾细胞癌过程中甲状腺功能减退的发生率较高，所有患者在接受治疗时，应密切监测甲减的症状和体征。本组有7例患者出现促甲状腺激素升高现象，其严重程度为1或2级，未出现3级以上不良反应。出现甲状腺功能减退后，给予补充甲状腺激素，大部分症状可得到改善。用药期间定时检测甲状腺功能，出现异常及时用药。

2.3 高血压的护理 高血压是VEGF信号抑制后最常见的不良反应。见表2。其机制可能由于血管壁产生的NO减少。VEGR可上调内皮细胞中NO合成酶的表达，促使NO的合成增加，而抑制VEGF将使NO合成减少［8］。NO能够舒张血管，增加血管通透性，促进微血管生长。抑制VEGF导致的NO合成的减少将使血管收缩、肾脏排泄的钠离子减少、外周血管阻力增加、血压上升。此外，VEGF抑制后微血管的消退也可能是导致高血压的因素之一，微血管减少后，微循环阻力增加，从而导致外周血管阻力加大，血压升高。

表2 美国国立癌症研究所制定的通用不良反应术语标准（CTCAE）之高血压分级

高血压多发生于用药后1～2周，一般伴随用药持续存在，给予常规抗高血压药物治疗后多可以控制，而发生难以控制的高血压时，也可以通过药物减量或停药而得到缓解。对于既往有高血压病史的患者，在开始治疗前，保证血压控制在18.7／12.0kPa（140／90mmHg）以下，针对可能出现的血压升高，嘱患者每日早晚两次监测血压，认真观察记录血压变化。本组16例患者中，4例有高血压病史，服药后共有12例患者出现高血压症状，其中5例患者达到3级以上，给予口服降压药物。对于口服药物控制不佳患者，降低阿西替尼剂量，均将血压均控制20.0／13.3kPa（150／100mmHg）以下。

2.4 皮肤毒性的护理 皮肤毒性是靶向治疗的最常见不良反应。特征表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、皮肤肿胀或红斑、脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等。皮肤毒性大多发生在其它症状出现之前。一般用药2周后达到最严重后会逐渐减轻，疼痛感一般6～7周会有明显减轻或消失。本组12例患者出现皮肤毒性，其中1例达到3级不良反应，患者服药前给予健康宣教，告知患者可能出现的皮肤毒性，让患者有充分的心理准备，并合理解释皮疹严重程度与疗效及生存期的相关性，出现皮肤毒性后，给予正确的治疗护理。本组无1例由于皮肤毒性退出试验或药物减量。

2.5 蛋白尿的护理 蛋白尿是阿西替尼治疗中常见的不良反应，多为无症状性蛋白尿。推荐的治疗期间出现蛋白尿的处理方法：（1）定期检测尿常规或24h尿蛋白定量，如阿西替尼每4周为一给药周期，每个新的周期开始前必须检测。（2）出现1级蛋白尿可继续阿西替尼治疗。（3）出现2或3级蛋白尿，需行24h尿蛋白定量检测。当24h尿蛋白＜2g，可继续阿西替尼治疗；24h尿蛋白≥2g，暂停阿西替尼治疗，待恢复至2g以下，降低剂量继续阿西替尼治疗。向患者解释蛋白尿为服药所致，降低剂量或停止服药症状会立即消失，消除患者紧张情绪，嘱患者按要求定时监测尿蛋白，按要求减量或停止服药。本组7例患者出现蛋白尿，其中1例达到3级不良反应，由于及时监测尿蛋白，给予停药、药物治疗等措施，未有1例患者降低剂量或退出研究。

2.6 胃肠道反应的护理 阿西替尼作为靶向治疗药物，容易引起腹泻、食欲减退、恶心、呕吐等消化道反应，可发生于服药的任何阶段，对患者的生活质量造成严重的影响，甚至可危及生命。本组发生腹泻11例，为主要的不良反应。1例患者达到3级以上程度。治疗前对患者及家属进行详细的卫生宣教，使其了解可能出现的毒性反应，做好心理准备。嘱患者服药期间合理安排饮食，进食清淡、少油、低渣的食物，减少食物纤维素的摄入，避免有刺激性的食物，避免受凉。对于出现腹泻的患者，密切观察腹泻的次数，大便的颜色和量，有无粘液，有无腹痛，准确记录，及时报告医生。另外，遵医嘱选择有效的止泻剂，如思密达或洛哌丁胺等，控制腹泻症状。同时监测水电解质是否平衡，每日补充足够的液体量，防止发生脱水。腹泻次数多的患者，应清洁肛门后，在肛周涂抹氧化锌软膏，预防肛门周围皮肤受损和肛周脓肿。针对食欲减退的患者，向患者讲解充足的营养可以增强体质，更好的耐受治疗，是战胜疾病必不可少的条件。也可以向患者介绍些小窍门，如嚼生姜有刺激食欲和止吐的功效。观察口腔黏膜有无破溃，保持口腔清洁。鼓励患者少食多餐，每天5～7餐，变换饮食种类。本组患者经上述护理后胃肠道反应得到良好的控制。

3 小结

肾细胞癌是难治性肿瘤之一，对放化疗均不敏感，外科手术仍是目前治疗RCC的主要手段，特别是早期局限性病变，但局限性肾癌仅占54%，术后有65%的患者出现复发或转移，非特异性免疫治疗，包括白细胞介素2（IL－2）、干扰素α（IFN－α）单独或联合化疗被公认是RCC的一线治疗方案，但只有少数患者明显受益［9－10］。随着RCC发病分子机制的研究进展，分子靶向药物有望成为RCC治疗的主导，因靶向药物可阻断肿瘤的信号传导，进而达到抑制肿瘤生长的目的，其作用机制是在保护正常组织的同时，又显著提高对肿瘤的杀伤率，而且与化疗药物比较毒性较轻，患者容易接受。目前已有7种靶向药物先后被批准用于临床，阿西替尼是最后批准的一个药物。新靶向药物的应用，使晚期RCC治疗水平有了明显的提高，无论是用于第一线还是第二线治疗，均获得了一定的治疗效果。

［1］Jemal A，Siegel R，XU J，et al.Cancer Statistics，2010［J］.CA Cancer J Clin，2010，60：277－300.

［2］Ferlay J，Autier P，Boniol M，et al.Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006［J］.Ann Oncol，2007，18：581－592.

［3］BERNARD E，MARTIN G.Axitinib for the management of metastaticrenal cell carcinoma［J］.Drugs RD，2011，11（2）：113－126.

［4］Cohen HT，McGovern FJ.Renal cell carcinoma［J］.N Engl J Med，2005，353（23）：2477－2490.

［5］Garcia JA，Rini BI.Recent progress in the management of advanced renal cell carcinoma ［J］.CA Cancer J Clin，2007，57（2）：112－125.

［6］Gross－Goupil M，Massard C，Ravaud A.Targeted therapies in metastatic renal cell carcinoma：overview of the past year［J］.Curr Urol Rep，2012，13（1）：16－23.

［7］Coppin C，Kollmannsberger C，Le L，et al.Targeted therapy for advanced renal cell cancer（RCC）：a Cochrane systematic review of published randomized trials［J］.BJU Int，2011，108（10）：1556－1563.

［8］Deleve LD，Wang X，Hu L，et al.Rat liver sinusoidal endothelial cell phenotype is maintained by paracrine and autocrine regulation［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2004，287（4）：757.

［9］Coppin C.Immunotherapy for renal cell cancer in the era of targeted therapy［J］.Expert Rev Anticancer Ther，2008，8（6）：907－919.

［10］Ansari J，Glaholm J，McMenemin R，et al.Recent advances and future directions in the management of metastatic renal cell carcinoma［J］.Anticancer Agents Med Chem，2010，10（3）：225－235.