多发性骨髓瘤伴椎管浸润2例

宋 敏 王建宁 孟庆齐 包红雨 付行财 侯艳秋 张柳波 蒋苏豫

南京医科大学第二附属医院血液科，江苏南京 210011

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞的恶性克隆性增殖性疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10%。随着社会老年化进程，其发病率逐渐上升。绝大多数MM患者骨髓瘤细胞局限于骨髓和骨，临床上常表现为广泛的溶骨性病变或骨质疏松、高钙血症、肾功能损害和贫血等，但临床上可见疾病初发或疾病过程中时有髓外浸润的表现[1-2]，是MM预后不良的独立预后因素[3]。MM伴椎管浸润的病例非常罕见[4]，预后极差。及早发现、诊断和个体化治疗是改善预后的关键，患者一旦出现截瘫，治疗效果差，进展迅速，预后差。本文报道2例MM伴椎管浸润病例的临床表现、相关治疗过程及疾病的进展情况，希望能为临床工作者的诊治带来一定的启发。

1 临床资料

病例1:患者，女性，62岁，主因“乏力、骨痛3年，双下肢瘫5个月，上腹痛3个月”于2013年11月1日入院。患者入院3年前无明显诱因出现乏力、胸壁骨痛渐加重，2011年3月28日入南京医科大学第二附属医院（以下简称“我院”）消化科查胸部CT+上腹部CT示:两侧多发肋骨破坏、骨折，胸骨及胸椎、肩胛骨骨质破坏改变，转入我院血液科（以下简称“我科”）。血常规示:白细胞计数 （WBC）4.1×109/L，血红蛋白（HB）71.0 g/L，血小板计数（PLT）181×109/L。球蛋白:29.2 g/L，乳酸脱氢酶（LDH）:245 U/L，肾功能正常。IgA:0.26g/L，IgG:9.47 g/L，IgM:0.24 g/L。血清轻链κ:2.51 g/L，血清轻链 λ:1.15 g/L。尿轻链 κ:7.76 mg/L，尿轻链 λ<3.66 mg/L。免疫固定电泳提示KAP链阳性。骨髓细胞学示:粒系、红系、巨核系三系增生骨髓象，浆细胞占1.2%，异形性明显，可见三核浆细胞，网状细胞易见，成熟红细胞轻度缗钱状。骨髓活检:骨髓增生活跃，网染轻度纤维组织增生，局灶浆细胞聚集。左侧第10肋骨病灶活检病理免疫组化:CD38+，CD138+，LCA+，CD3-，CD20-，CD45RO 灶 性+，CD79α-，PAX5- ，MPO- ，TDT- ，CD99- ，CKpan- ，EMA- ，S-100-，DES-，VIM+-，MyoD1-， 间皮细胞-，Syn-，CgA-。PET-CT提示多发性骨破坏。诊断:多发性骨髓瘤κ轻链型Ⅲ期A组，于2011年4月22日、5月13日、6月7日、7月6日应用硼替佐米+地塞米松（PD）方案化疗 4 个疗程，具体:地塞米松 20 mg，第 1～4、8～11 天；硼替佐米2 mg，第 1、4、8、11 天。然后检查免疫固定、血清蛋白电泳、PET-CT等达CR，因经济原因未再予以硼替佐米治疗，予干扰素维持治疗。2013年2月出现左下肢疼痛麻木渐加重，住院查尿轻链κ 8.74 mg/L，尿轻链 λ <3.66 mg/L。IgA 1.53 g/L，IgG 11.70 g/L，IgM 0.61g/L。血轻链κ 3.17g/L，轻链λ 1.21 g/L。免疫固定电泳:IgG阴性、IgA阴性、IgM阴性、κ阴性、λ阴性。但CT提示骨质密度异常，左侧腹膜后及盆腔内占位，浆细胞瘤？考虑MM髓外复发，2013年3月11日开始局部放疗，总照射剂量为45 Gy，放疗结束后予以复查PET-CT:局部肿块消退，腹腔脏器见多发高代谢影。2013年4月24日、5月14日再次应用PD方案化疗。2013年5月23日突发双下肢瘫痪，大小便不能控制，复查椎体磁共振示胸9～腰4肿块，压迫脊髓，考虑骨髓瘤椎管内浸润，暂停化疗，放疗科会诊后行局部放疗:胸9～腰4髓内病灶区域，总剂量:36 Gy。2013年6月15日（图1）复查磁共振提示:椎管内肿块范围较前2013年5月24日范围略有缩小。放疗期间出现上腹痛渐加重及上消化道出血，CT示:胃壁弥漫性、均匀性增厚。2013年7月2日予以胃镜检查示:胃底黏膜僵硬，可见黏膜溃烂，胃体大弯侧黏膜僵硬伴溃烂，质脆易出血，胃窦黏膜充血水肿，黏膜面稍粗，欠平整。免疫组化:Ki-6790%+，CD38+，CD138+，LCA-，CD3-，CD5-，CD20-，CD45RO-，CD79α-，PAX5-，BCL-2+，BCL-6-，Mum-1+，Syn-，CgA-，CD30-，CD10-，CynlinD-（胃体黏膜）结合免疫组化，示浆细胞肿瘤。与家属沟通，因患者一般情况欠佳，截瘫，长期卧床，家属拒绝手术治疗，自2013年7月9日开始应用2个疗程硼替佐米+地塞米松+吡柔比星（TPD）方案化疗，骨髓抑制明显，患者化疗开始后曾有下肢、臀部浅表感觉（疼痛、麻木感）出现，然后再次消退。但两次复查CT示胃壁弥漫性、均匀性增厚未见明显好转，效果欠佳，2013年9月予以胃区局部放疗，总剂量为36 Gy。2013年10月6日，患者渐出现臀部，继背、胸部等全身多发无痛性皮下结节并进行性增大，病理仍为骨髓瘤浸润。2013年10月12日行雷那度胺+地塞米松（RD）方案化疗，效果欠佳。继予以小肠内插管肠内营养，长期导尿。病程中反复肺部感染、尿路感染，抗感染治疗好转并止痛对症处理。患者最后一次于2013年11月1日入院时体格检查:神清，精神萎，贫血貌，全身皮肤黏膜未见明显黄染及出血点，臀部可见两处皮下结节。巩膜无黄染，胸廓无畸形，两侧肋骨有压痛，左侧为著，腹膨隆，剑突下压痛+，肝脾肋下未及，两下肢Ⅱ度可凹性水肿。双下肢瘫痪，肌力0级。入院诊断:MM；椎管内、腹腔内、胃、皮下浸润；截瘫，低蛋白血症。患者入院后继续对症支持治疗，2013年11月2日起出现持续发热，予以抗感染、抗真菌、止痛、补液等对症处理效果欠佳，于2013年11月13日终因循环呼吸衰竭死亡。

图1 病例1胸腰段磁共振平扫

病例2:患者，男性，77岁，主因“反复双下肢乏力1年余，双下肢瘫5个月”于2010年3月22日入院。患者2009年2月因外伤出现背部疼痛，双下肢乏力、麻木，后症状逐步加重。2009年4月来我院行胸椎磁共振平扫:胸2～7椎体水平椎管内硬膜外、右侧椎旁、胸腔肿块。胸3～10、12椎异常信号。腰椎平扫:①腰椎退行改变，②腰 4～5椎间盘突出，③腰 3～4、腰 5、骶 1椎间盘膨隆，④腰4椎体滑脱。胸椎磁共振增强（图2）:胸2～7椎体水平椎管内硬膜外，胸2～4椎体水平胸腔后壁、胸5～11椎体，部分胸椎、肋骨异常信号，考虑转移瘤可能，建议穿刺活检。于2009年5月14日在全身麻醉下行椎管减压和占位切除术。术中见肿块呈长条形约1.5 cm×10 cm，暗褐色，血供丰富，边界清，包膜尚完整，位于硬膜外，压迫胸3～7节段脊髓，使之变扁。手术完整摘除肿块，见受压脊髓隆起。术后病理示:浆细胞骨髓瘤，免疫组化CD38+、CD138+，ECT示多处骨破坏。骨髓浆细胞10.8%，幼稚浆细胞易见。血常规:WBC 3.9×109/L、HB 119.0 g/L、PLT 187×109/L。β-MG:4.46 mg/L，尿轻链正常。IgA:11.6 g/L，IgG:3.55 g/L，IgM:0.28 g/L。轻链 κ 增高为主，免疫固定电泳示IgA、κ阳性，诊断“多发性骨髓瘤IgA、κ型Ⅲ期A组，伴胸椎椎管内、胸腔后壁、右侧胸壁浸润”。因经济原因未能使用硼替佐米及其他强烈的静脉用药全身化疗，分别于6、7月予以TMD方案化疗，具体为:沙利度胺200 mg，1次/d，马法兰 10 mg/d，第1～4天，地塞米松20 mg，第1～4天。患者双下肢乏力好转，后患者家属未同意继续联合化疗。2009年10月患者再次出现双下肢乏力，椎体磁共振胸椎平扫:第6、8、9、10胸椎椎体内见多发小圆形异常信号，胸8～10椎水平椎管内脊髓后方见条形等T1等T2信号，相应水平胸髓受压；诸椎间盘未见膨隆或突出；椎间隙不窄；骨性椎管无狭窄。印象:胸椎多发异常信号伴椎管内占位，符合MM表现。2009年10月19日在全身麻醉下行胸椎管内骨髓瘤摘除术，术中见胸8～10椎椎板多发性“鱼肉样”病灶，该节段椎管内见5 cm×2.5 cm×2 cm大小、不规则肿块，位于硬膜背侧，呈暗红色，未见明显包膜，边界尚清楚，与硬膜轻度粘连，压迫胸段脊髓。手术沿肿块分离粘连，完整摘除肿块。见脊髓减压充分。手术顺利，但术后出现下肢瘫痪，予以抗感染、补液、消肿、营养神经及高压氧等对症处理，并于2009年11月24日～12月21日予胸1～12椎放疗，40.5 Gy（20次）。双下肢肌力 1～2级，足趾活动可，出院。术后病理仍示浆细胞骨髓瘤。后未继续治疗在家。2010年3月22日入院时一般情况差，进食少，消瘦明显。大小便失禁。查体:神清，恶液质，臀部压疮，双下肢肌力 0 级。血常规:WBC 5.3×109/L，HB 64.0 g/L，PLT 80×109/L。球蛋白＞ 60 g/L，IgA 28 g/L，诊断:MM，截瘫，2型糖尿病，恶病质，压疮。一般情况差，不能耐受化疗，家属放弃积极治疗，于2010年4月4日终因循环呼吸衰竭死亡。

图2 病例2胸椎磁共振增强

2 讨论

MM是浆细胞在骨髓中呈恶性克隆增生的疾病，合并有髓外浸润的MM患者治疗困难，预后差，尤其在使用造血干细胞移植、沙利度胺治疗后[5-7]。合并有椎管浸润的患者，非常罕见，常见于伴其他部位髓外浸润者，治疗更棘手，预后更差，对这类患者目前国内外尚无标准的治疗方案[8-10]。

钟玉萍等[11]分析 2007～2009年北京朝阳医院10例MM伴椎管浸润住院患者中有8例患者在诊断MM时就是以髓外浆细胞瘤为主要表现，主要采取的方法为手术及化疗。2例患者行手术治疗后再进行化疗（1例硼替佐米+VAD方案，1例MP+雷利度胺），8例患者单纯接受化疗（DECP方案），他们认为尽早手术对患者的神经功能恢复有一定的帮助，但一旦出现脊髓压迫截瘫，即使手术取出肿物，完全恢复的可能性也很小。主要治疗以全身化疗为主。对于疾病进展后出现髓外浸润的患者，传统化疗方案往往难以奏效，而要选择二线药物或新的药物。国外有类似报道，以PD方案治疗MM伴髓外浸润取得了较好的疗效[12]。Li等[13]研究早期诊断的重要性，治疗对传统药物疗效不佳，而对包括新药方案，如含硼替佐米的方案等有较好的反应。对有累及神经根症状的患者，建议尽可能早期实行手术切除肿块，解除脊髓受压，改善患者预后和生活质量。

复习文献，目前关于椎管减压术治疗MM合并脊髓压迫症多为个案报道，对于其预后及生活质量改善的研究分析较少且无统计数据支持[14-15]。石磊等[16]总结北京2006～2012年积水潭医院MM合并脊髓压迫症患者28例，患者均行化疗，其中以硼替佐米为主的方案联合化疗10例，阿霉素/吡喃阿霉素+长春新碱/长春地辛+地塞米松（NCP）方案化疗11例，以马法兰为主的方案联合化疗7例，其中7例在化疗后进行脊髓压迫部位的放疗。根据是否进行椎管减压术分为椎管减压术组13例、非手术组15例，随访12个月，椎管减压术组与非手术组的Frankel分级和美国东部肿瘤协作组体能状态评分标准（ECOG-PS）的生活质量明显改善率比较，差异无统计学意义。他们认为，椎管减压术虽能在术后缓解患者的脊髓压迫症状，但并不能使联合化疗的MM合并脊髓压迫症患者预后及生活质量得到进一步改善，且椎管减压术及其并发症有可能导致延误放、化疗时机，增加感染风险；以急性脊髓压迫症初诊者在未明确MM诊断前，进行以肿物切除明确病理诊断同时进行减压治疗为目的的手术，可作为确诊及缓解急性压迫的手段，可先于联合化疗进行；明确诊断MM合并脊髓压迫症的初治病例和由于MM病情进展而造成的脊髓压迫症复发患者，则应首选联合化疗作为治疗方案。本组病例2为首诊因出现早期脊髓压迫症状就诊，即发现椎管内肿块，胸外科行椎管减压和占位切除术，结合术后病理、影像学、骨髓细胞学、血清学等相关检查诊断:多发性骨髓瘤IgA、κ型，予TMD方案化疗2个疗程，效果佳，经济原因未能坚持治疗。从病程开始发现早期的脊髓压迫症状始至死亡总病程约13个月，手术联合全身化疗2个疗程，治疗效果佳，蜜月期持续达5个月，再次出现脊髓压迫症状，椎管内新病灶，手术治疗辅以局部放疗，效果差，5个月后死亡。

MM伴椎管内浸润，预后差，进展快，治疗困难，诊治过程中应密切观察、询问患者的不适症状，尤其神经系统的表现，部分患者早期或仅有腰背部不适等主述，应引起重视，早期予以影像学检查发现病灶，早期积极治疗，尽可能地提高患者的生活质量，通过积极、多方案的联合治疗，延长患者生存期。部分MM患者出现椎管内浸润的临床表现常为急性脊髓压迫症状加重的出现，迅速出现截瘫，出现肢体感觉的异常，24 h内即出现截瘫，发展非常迅速。本组病例1即为出现肢体感觉的异常迅速出现截瘫。该患者为多发性骨髓瘤轻链κ型Ⅲ期A组，行PD方案治疗达完全缓解（CP）后予干扰素维持，随访，免疫固定电泳阴性。患者PD方案治疗后1.5年始出现髓外浸润，首先发现腹腔肿块，予局部放疗后再次PD方案化疗，化疗过程中出现突发截瘫，大小便失禁，磁共振提示胸椎和腰椎椎管内浸润，压迫脊髓，家属放弃手术治疗，予放疗效果欠佳，放疗中、后相继出现胃部及皮下骨髓瘤浸润，予TPD、RD等方案化疗效果欠佳。患者总体病程近3年，出现截瘫至死亡时间恰为5个月。

此外，笔者还收治1例67岁男性患者，为轻链型复发患者，M2方案治疗达CR，随诊半年后复发，复发后治疗过程中，一出现下肢麻木立即出现双下肢截瘫，因该患者曾行心脏支架术（Firebird2），该支架类型不能行磁共振检查，仅予以CT检查，因CT对椎管内浸润影像学诊断的敏感性较差，未能发现有椎管内的占位表现，但该患者疾病进展迅速，数天内即因心力衰竭死亡。尽管没有影像学的诊断依据，结合病史及临床，仍应考虑患者椎管内占位引起的截瘫可能。亦符合MM伴椎管内浸润一旦出现截瘫预后极差，治疗效果差。同时提示考虑椎管内占位检查应以磁共振为主，CT可能不能完全反映椎管内占位的情况。

总之，对MM患者应密切观察病情变化，如早期的神经系统症状等，及早发现MM髓外浸润的可能，并及早发现椎管内浸润的可能性，早期根据患者的具体情况，制订相应的治疗方案，以改善患者预后[17]。MM髓外复发治疗仍无标准方案，有报道，含来那度胺、硼替佐米等多药联合方案可能对髓外复发的MM患者治疗有效[3，18-19]，但都基于个案报道。早期使用含硼替佐米的治疗方案并不能降低髓外复发率[20-22]，本组病例结果与之符合。MM伴椎管内浸润目前的研究都基于个案报道和回顾性分析，因此更多的前瞻性临床研究将有助于探索最合适的治疗方案。

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