利伐沙班对非瓣膜性房颤抗凝治疗有效性和安全性的Meta分析

权大君 黄鹤

利伐沙班对非瓣膜性房颤抗凝治疗有效性和安全性的Meta分析

权大君 黄鹤

目的 评价利伐沙班对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的效果及安全性。方法 计算机检索PubMed、EMbase、Medline、CNKI、万方数据库，查找所有比较利伐沙班与华法林对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的安全性与有效性的随机对照试验。检索时间均为建库至2015年5月24日。同时手动检索纳入文献的参考文献。采用Cochrance协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果 纳入文献共3篇，总样本量为15 867例。Meta分析示，与华法林相比，利伐沙班可明显降低严重出血事件发生率（OR=0.71，95%CI 0.55～0.91，P=0.007）、颅内出血率（OR=0.63，95%CI 0.45～0.87，P=0.004）、致死性出血事件发生率（OR= 0.51，95%CI 0.33～0.79，P=0.003）、主要有效终点事件发生率（卒中、系统栓塞）（OR=0.75，95%CI 0.62～0.90，P=0.002）、次要有效终点事件1发生率（卒中、系统栓塞、血管性死亡）（OR=0.83，95%CI 0.72～0.95，P= 0.008）、次要有效终点事件2发生率（卒中、系统栓塞、血管性死亡、心肌梗死）（OR=0.82，95%CI 0.72～0.93，P=0.003）；而少量出血事件发生率（OR=1.04，95%CI 0.95～1.13，P=0.43）、上消化道出血率（OR=1.35，95%CI 0.47～3.82，P=0.58）无明显差异。结论 利伐沙班对非瓣膜性房颤的抗凝治疗效果优于华法林，且在危险终点事件上更安全。

利伐沙班； 华法林； 非瓣膜性房颤； 安全性； 有效性； Meta分析

房颤是最常见的持续性心律失常[1]，若不治疗会增加卒中发生的风险，其中缺血性卒中发生的危险是健康人的5倍[2]。房颤诱导的卒中比其他因素引起的卒中更危险且预后更差，体现在高患病率、高死亡率，并使患者承担巨大的经济负担[3]。因此，对房颤同时有血栓栓塞风险的高危患者应积极进行抗凝治疗。华法林作为最常用的抗凝药物，广泛用于脑卒中的预防。但华法林的使用受到很多限制，因其需要定期监测INR，受食物和药物的影响大，出血风险较高，且有遗传变异相关性，而这些因素会导致不可预测的副反应[4,5]。利伐沙班作为一种新型的抗凝药物，选择性抑制Xa因子，可阻断凝血酶生成的级联放大反应，达到有效的抗凝作用[6]。因利伐沙班克服了华法林的诸多缺点，越来越受到人们的重视。但其抗凝治疗的效果及安全性是否优于华法林说法不一致。本研究将通过Meta分析探讨此问题，以期对今后的临床用药起指导作用。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索 PubMed、EMbase、Medline、CNKI、万方数据库，查找所有比较利伐沙班与华法林对房颤患者抗凝治疗的安全性和有效性的随机对照试验（RCT）。检索时间均为建库至2015年5月24日。同时手动检索纳入文献的参考文献。英文检索词为“Rivaroxaban”“Warfarin”“atrial fibrillation”，中文检索词为“利伐沙班”“华法林”“房颤”。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 研究类型 所有针对房颤患者运用利伐沙班与华法林的疗效和安全性比较的RCT。

1.2.2 研究对象 符合非瓣膜性房颤的诊断标准，且需要抗凝治疗，年龄＞18岁，CHADS2评分≥2（CHADS2代表充血性心衰、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、缺血性脑卒中史或短暂性脑缺血史）。

1.2.3 干预措施 试验组采用利伐沙班抗凝，对照组采用华法林抗凝。

1.2.4 测量指标 包括安全性指标和有效性指标。①安全性指标：严重出血；少量出血；消化道出血；颅内出血；致死性出血；②有效性指标：主要有效终点事件（卒中、系统栓塞）；次要有效终点事件1（卒中、系统栓塞、血管性死亡）；次要有效终点事件2（卒中、系统栓塞、血管性死亡、心肌梗死）。

1.2.5 排除标准 ①二尖瓣狭窄；②人工心脏瓣膜；③由可逆因素引起的短暂或限制性房颤；④严重的肾功能不全（Crcl＜30 ml/min）；⑤活动性肝病或血清肝酶水平超过正常上限的2倍；⑥有会增加出血危险的情况。

1.3 文献质量评价 所选文献用Jadad改良后的评分量表评价纳入文献的质量：①未随机或不清楚或假随机记0分，提及“随机”但未描述具体的随机方法记1分，采用“随机”并描述了正确的随机方法记2分；②未实行双盲或假双盲记0分，提及“双盲”但未描述具体的施盲方法记1分，采用“双盲”并描述了正确的施盲方法记2分；③未提及失访/退出记0分，对退出/失访的例数和理由进行了详细的描述记1分；④不确定分配隐藏记0分，不充分分配隐藏记1分，充分分配隐藏记2分。

1.4 资料提取 阅读纳入文献全文，利用标准的数据提取表格汇总相关信息，提取内容包括：第一作者的姓名，论文发表的年份；研究对象的特点及基线可比性；检测指标。

1.5 统计学方法 采用Cochrance协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。首先通过χ2检验和I2检验对同类研究间的异质性进行评价，若P＞0.1，I2＜50%，说明多个研究间具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta分析；当P＜0.1，I2＞50%，说明研究间具有异质性，分析异质性来源，确定是否能用随机效应模型进行数据合并。分类变量采用比值比（OR）及其95%可信区间（CI）作为研究的效应指标。以P＜0.05为差异有统计学意义。若研究间存在明显的异质性，只进行临床分析。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况及质量评价 初筛出相关英文文献509篇。经阅读文题及摘要后剔除明显不符合纳入标准的文献326篇。然后查找阅读全文和质量评价后，进一步剔除重复发表、交叉和不符合纳入标准的文献31篇，最终纳入3篇合格文献[7-9]，均为英文文献，共15 867例受试者。按照Jadad评分3篇文献中2篇5分，1篇4分，均为高质量研究。纳入研究的一般情况及患者基本特征见表1、2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 严重出血发生率 各研究间同质性好（P= 0.73，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示两组差异有统计学意义（OR=0.71，95%CI 0.55～0.91，P=0.007），利伐沙班组严重出血事件发生率低于华法林组。见图1。

2.2.2 少量出血发生率 各研究间同质性好（P= 0.55，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示两组未见统计学差异（OR=1.04，95%CI 0.95～1.13，P=0.43），利伐沙班组与华法林组比较，少量出血事件发生率无差别。见图1。

2.2.3 颅内出血率 各研究间同质性好（P=0.76，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示两组差异有统计学意义（OR=0.63，95%CI 0.45～0.87，P=0.004），利伐沙班组颅内出血率低于华法林组。见图1。

2.2.4 致死性出血率 各研究间同质性好（P= 0.50，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示两组差异有统计学意义（OR=0.51，95%CI 0.33～0.79，P=0.003），利伐沙班组致死性出血率低于华法林组。见图1。

图1 利伐沙班组与华法林组安全性分析

表1 纳入文献的一般情况

表2 纳入文献的患者基本特征

2.2.5 上消化道出血率 各研究间存在明显异质性（P=0.03，I2=72%），故采用随机效应模型对两组变量进行合并分析。Meta分析显示两组未见统计学差异（OR=1.35，95%CI 0.47～3.82，P=0.58），利伐沙班组与华法林组比较，上消化道出血率无差别。因研究数量有限，未能进行漏斗图分析。见图2。

图2 利伐沙班组与华法林组上消化道出血率比较

2.2.6 主要有效终点事件发生率 各研究间同质性好（P=0.49，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示两组差异有统计学意义（OR= 0.75，95%CI 0.62～0.90，P=0.002），利伐沙班组主要有效终点事件发生率低于华法林组。见图3。

2.2.7 次要有效终点事件1发生率 各研究间同质性好（P=0.77，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示两组差异有统计学意义（OR= 0.83，95%CI 0.72～0.95，P=0.008），利伐沙班组次要有效终点事件1发生率低于华法林组。见图3。

2.2.8 次要有效终点事件2发生率 各研究间同质性好（P=0.96，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示两组差异有统计学意义（OR= 0.82，95%CI 0.72～0.93，P=0.003），利伐沙班组次要有效终点事件2发生率低于华法林组。见图3。

图3 利伐沙班组与华法林组有效性分析

3 讨论

心房颤动是临床最常见的持续性心律失常[1]，其主要危害是增加脑卒中和系统栓塞的风险，而脑卒中是房颤患者致死致残的主要原因。口服抗凝药是预防房颤患者发生卒中的基础药物。华法林作为最传统的抗凝药物，在卒中预防中有其独特的优势。华法林可降低卒中发生率达64%（95%CI 49～74），且降低全因死亡率达26%（95%CI 3～43）[10]。比起抗血小板药物，不管是单用阿司匹林或（和）氯吡格雷，华法林的抗凝作用都不逊色。比起单用阿司匹林，华法林只会轻微增加颅内出血的发生率，但在主要出血事件的发生率上华法林与阿司匹林和用氯吡格雷无差异[11]。然而实际临床上，华法林的安全性与有效性并不乐观，因华法林的诸多弊端会导致其使用率低下，且不规范的使用使得患者无法在有效的治疗时间窗内获益[12]。应用华法林抗凝的房颤患者，其INR（2.0～3.0）治疗窗内的抗凝时间只占总治疗时间的2/3[13]。在治疗窗以外运用华法林会伴发各种副作用，且预后较差[14]。即使在发达国家也只有一半患者根据临床实践指南服用华法林[15]。

利伐沙班作为新一代的抗凝药，直接抑制游离与结合的Xa因子并阻止新生血栓的形成与现有血栓的延长[16]。利伐沙班通过消化道吸收快，2～4 h就可以达到最高血浆浓度，且最大限度地抑制Xa因子的活化，延长凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）。口服华法林时，我们可以预测其药代动力学进程，且其受食物与药物的影响很小[17]。而利伐沙班的使用剂量，对于不同的患者用量范围比较宽松，因其主要通过肾脏代谢，对不同肾功能的患者采用不同剂量［肾功能正常时使用20mg/d，（Crcl）15～50ml/m时使用15mg/d］，但这并不受饮食的影响。即使用较大的剂量也不需要患者空腹或禁食。

本次分析结果显示，利伐沙班与华法林在严格控制INR的情况下，其总体安全性与有效性有差异。利伐沙班在严重出血事件发生率、颅内出血与致死性出血事件发生率上低于华法林组，但少量出血事件发生率与消化道出血发生率无差异，且消化道出血率存在异质性。Mao等[9]的研究和Patel等[8]的研究中利伐沙班组的上消化道出血率高于华法林组；但在Hori等[7]的研究中却正好相反，这可能跟地域不同有关。而有效性分析中，不管主要还是次要有效终点事件发生率，利伐沙班组都低于华法林组。综上说明利伐沙班与华法林相比在危险终点事件上更安全，且在抗凝效果上更有效。

本研究Meta分析的局限性：①因纳入文献有限并未进行漏斗图分析，故不清楚是否存在发表偏倚，但3篇纳入文献Jadad评分都＞4分，都属于高质量研究。②Patel等[8]做的试验研究样本量大，权重大，Hori等[7]和Mao等[9]的试验例数较少，权重小，因此可能存在结果的不稳定性。③消化道出血指标纳入研究间存在异质性，考虑到纳入文献中的病例来自不同的国家，可能与各国的饮食习惯、生活习惯有关。④由于语种的限制和数据库更新速度的局限性，少量近期发表的或非英语和汉语语种的文献及尚待发表的文献中的信息将可能丢失，对研究结果造成影响。

综上所述，利伐沙班具有出血风险小和卒中、栓塞率低等特点。但考虑到其尚无特意的抗凝药物拮抗剂，若出现严重出血或需要紧急终止抗凝作用时应输入新鲜冰冻血浆和凝血酶原，可出现肝酶升高等毒副作用，价格昂贵、临床使用时间过短等因素，限制了其在临床上的应用。华法林作为抗凝一线用药，其价格便宜，且可以输入维生素K来及时终止出血事件。但中国缺乏房颤患者卒中危险分层评分系统，不明确中国人群的INR靶点，华法林的应用也有限制。故结合中国国情，利伐沙班虽然没有表现出可以完全替代华法林成为一线用药的优势，但从本研究可看出其在未来房颤抗凝治疗中的潜质。

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M eta-analysis of effect and safety of Rivaroxaban in patientsw ith non valvular atrial fibrillation anticoagulation

QUAN Da-jun HUANG He.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430022，China

HUANG He，E-mail：huanghe1977@hotmail.com

ObjectiveTo evaluate Rivaroxaban for the effectiveness and safety of anticoagulation in patients with atrial fibrillation treatment.M ethodsRandomized controlled trials about the comparison of the effectiveness and safety between Rivaroxaban and Warfarin in anticoagulant therapy of patients with atrial fibrillation，which had been published from the time of library foundation to March 24，2014，were retrieved from databases of CNKI，Wanfang，Pubmed，EMbase，Medline by computers，and the reference documents of collected literature were retrieved manually at the same time.All relevant case-control trials were Meta analyzed using the Cochrane collaboration provided by RevMan 5.2 softerware.ResultsRivaroxaban compared with Warfarlin can significantly reduce the incidence rate of critical bleeding（OR=0.71，95%CI 0.55-0.91，P=0.007），intracranial hemorrhage（OR=0.63，95%CI 0.45-0.87，P=0.004），fatal bleeding（OR=0.51，95%CI 0.33-0.79，P=0.003），primary efficacy endpoint（stroke plus non-CNS systemic embolism）（OR=0.75，95%CI 0.62-0.90，P=0.002），secondary efficacy endpoint 1（stroke，non-CNS systemic embolism and vascular death）（OR=0.83，95%CI 0.72-0.95，P=0.008），secondary efficacy endpoint 2（stroke，non-CNS systemic embolism，MI and vascular death）（OR=0.82，95%CI 0.72-0.93，P=0.003），however，the incidence rate of non-major clinically relevant bleeding events（OR=1.04，95%CI 0.95-1.13，P=0.43）and gastrointestinal bleeding（OR=1.35，95%CI 0.47-3.82，P= 0.58）were no difference.ConclusionCompared with Warfarin，Rivaroxaban is more beneficial in safety，especially on some fatal outcomes，and has better effectiveness.

Rivaroxaban； Warfarin； Non valvular atrial fibrillation； Effectiveness； Safety； Meta analysis

国家自然科学基金项目（项目编号：81270249）

430022 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心内科

黄鹤，E-mail：huanghe1977@hotmail.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．12．008

R541.7

A

1672-5301（2015）12-1085-05

2015-06-01）