高血压患者血清钙调神经磷酸酶活性与左心室舒张功能的关系

王凌玲 雷梦觉 魏伟荣 胡杰 涂燕平 邬甦

高血压患者血清钙调神经磷酸酶活性与左心室舒张功能的关系

王凌玲 雷梦觉 魏伟荣 胡杰 涂燕平 邬甦

目的 探讨高血压患者血清钙调神经磷酸酶（CaN）活性与其左心室舒张功能的关系。方法共选取健康体检人群352名。采用比色法测定血清CaN活性；心脏多普勒超声测定并计算受试者的左室质量指数（LVMI）和二尖瓣舒张早期快速充盈E峰/二尖瓣瓣环舒张早期速度e′值（E/e′）。根据血压值分为正常血压组（n=95）、正常高值血压组（n=155）和高血压组（n=102）；再将高血压组根据E/e′值分为正常心功能亚组（E/e′<15，n=59）、左心室舒张功能不全亚组（E/e′≥15，n=43）。分析各组间 CaN 活性和 E/e′、LVMI的差异，并对高血压组进行CaN活性和E/e′、LVMI的相关性分析。结果 ①正常血压组、正常高值血压组、高血压组患者血清CaN活性和LVMI、E/e′值依次升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。②高血压组中左心室舒张功能不全亚组血清CaN活性、LVMI高于正常心功能亚组（P<0.05），且血清CaN活性与E/e′（r=0.26，P<0.05）、LVMI（r=0.32，P<0.05）呈正相关。结论 血清CaN活性与高血压患者左心室舒张功能相关，可能参与高血压左心室舒张功能不全的病理过程。

高血压；钙调神经磷酸酶；左心室舒张功能

高血压是一种临床常见的心血管疾病，是严重危害人类健康的疾病，常伴随多种心脑血管危险因素，是导致心脑血管疾病致残、致死的主要疾病之一[1]。高血压患者患心血管病的机制尚不完全清楚，可能是通过血流动力学变化及体液因子等因素引起心脏结构的重塑，导致心脏功能的异常，尤其是舒张功能不全[2]，与心血管病死亡风险密切相关。评估早期左心室舒张功能不全越来越受到临床医生重视。钙调神经磷酸酶（Calcineurin，CaN）是一种高度保守的Ca2+/钙调素依赖性异源二聚体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶[3]。有研究报道，以CaN为起始的信号转导系统在高血压患者左室重构发生发展过程中起重要作用[4]。本研究对高血压人群血清CaN活性与左心室舒张功能的关系做初步探讨，对了解高血压患者左室舒张功能不全发病机制和潜在干预靶点有重要的意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入选对象为2011年2月至2014年4月在江西省人民医院门诊健康体检人群352例。所有入选者均无乏力、胸闷、呼吸困难、水肿等心功能不全的症状和体征；左室射血分数（left ventricle ejection fraction，LVEF）均＞50%；均未接受过任何降压及抗血小板药物治疗。排除标准：有明确的糖尿病、冠心病、脑卒中、慢性肾脏疾病、非高血压性心脏病（如瓣膜性心脏病、肺源性心脏病、甲亢性心脏病、先天性心脏病、心肌病等）、心功能异常（NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级）及其他严重的器质性病变。根据《中国高血压防治指南2010》[5]将入选者分为3组：正常血压组95例，男性49例，女性46例，年龄 50～73（61.58±5.83）岁；正常高值血压组 155例，男性79例，女性76例，年龄50～73（61.96±6.05）岁；高血压组102例，男性54例，女性48例，年龄 50～73（60.63±6.12）岁。再将正常高值血压组按照二尖瓣舒张早期快速充盈峰值E与二尖瓣环舒张早期速度e′的比值（Mitral valve early diastolic E peak of rapid filling/Mitral valve annular early diastolic velocity ratio，E/e′ratio）分为正常心功能亚组（E/e′<15，n=59）和左心室舒张功能不全亚组（E/e′≥15，n=43）。所有入选者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般资料的收集 记录入选者的一般资料：性别、年龄、身高、体质量，并计算体质量指数。生化指标的检查：所有标本均由我院同一台日本日立7600全自动生化分析仪检测，采集禁食12 h后静脉血，测定血甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖。采用美国SpaceLabs公司的90207示波法血压监测仪，记录24 h动态血压，取其收缩压和舒张压均值为被测对象的血压值。

1.2.2 超声心动图检测 均由我院同一台美国GE公司生产的730型彩色多普勒超声诊断仪检测。以美国超声心动描记学会标准[6]测定左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、室间隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）和 LVEF，均测量 3 个心动周期，取其平均值。根据校正的Devereux公式计算左室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）：

左室重量（LVM）（g）=0.8×1.04×［（IVST+LVPWT+LVEDD）3-LVEDD3］+0.6；

体表面积（BSA，m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×体重（kg）-0.1529；

LVMI（g/m2）=LVM/BSA

通过组织多普勒测二尖瓣舒张早期快速充盈E峰、舒张晚期充盈A峰、二尖瓣瓣环舒张早期速度 e′值、舒张晚期速度 a′值，并计算 E/e′值。左心室舒张功能不全的诊断标准：E/e′≥15[7]。

1.2.3 血清CaN活性测定 所有标本均由我院同一台荷兰Thermo生产的MULTISKAN MK3型酶标仪检测,试剂盒由USCNLIFE提供，采用比色法，按试剂盒说明书进行测定。采集禁食12 h后静脉血6～10 ml，离心机（3000 r/min）离心分离血清，快速冻存于-75℃冰箱。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行数据处理。计量资料用±s表示，两组间比较采用t检验；多组间比较采用方差分析，相关分析采用单因素直线相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床资料比较 三组患者年龄、性别、体质量指数、空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、LVEF比较，未见统计学差异。血清CaN活性和LVMI、E/e′值在正常血压组、正常高值血压组、高血压组三组中依次升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 高血压两亚组血清CaN活性、LVMI比较 高血压左心室舒张功能不全亚组血清CaN活性、LVMI均高于正常心功能亚组（P＜0.05），见表2。

表1 三组临床资料比较（±s）

表1 三组临床资料比较（±s）

注：HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；LVEF：左室射血分数；LVMI：左室质量指数；E/e′：二尖瓣舒张早期快速充盈E峰与二尖瓣瓣环舒张早期速度e′值的比值；CaN：钙调神经磷酸酶。与正常血压组比较，aP<0.05；与正常高值血压组比较，bP<0.05

组别 例数 男/女 年龄（岁）体质量指数（kg/m2）空腹血糖（mmol/L）总胆固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）正常血压组 95 49/46 61.58±5.13 21.68±3.02 5.53±0.58 4.51±0.73 1.56±0.90正常高值血压组 155 79/76 61.96±6.05 22.05±3.06 5.42±0.69 4.46±0.86 1.61±0.88高血压组 102 54/48 60.63±6.12 22.81±2.89 5.50±0.73 4.59±0.67 1.65±0.81组别HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）LVEF（%）LVMI（g/m2） E/e′CaN活性（mmol·L-1·min-1）正常血压组 1.23±0.56 3.08±0.98 56.75±5.03 83.67±11.57 9.07±0.53 0.26±0.06正常高值血压组 1.25±0.35 3.19±0.58 57.13±3.01 104.95±10.76a11.68±0.62a0.42±0.04a高血压组 1.20±0.86 3.18±0.95 55.98±4.86 113.68±12.95ab14.79±0.77ab0.59±0.06ab

表2 高血压两亚组血清CaN活性及LVMI的比较（±s）

表2 高血压两亚组血清CaN活性及LVMI的比较（±s）

注：CaN：钙调神经磷酸酶；LVMI：左室质量指数。与正常心功能亚组比较，aP<0.05

组别 例数CaN活性（mmol·L-1·min-1）LVMI（g/m2）正常心功能亚组 59 0.43±0.07 107.45±10.78左心室舒张功能不全亚组 43 0.68±0.05a126.52±11.10a

2.3 高血压组血清CaN活性与E/e′及LVMI的关系 直线相关分析显示，高血压组血清CaN活性与E/e′呈正相关（r=0.26，P＜0.05），与 LVMI呈正相关（r=0.32，P＜0.05）。

3 讨论

众所周知，心力衰竭是最主要的心血管疾病之一，具有极高的发病率和病死率[8]。而高血压病的患病率呈逐年上升趋势，25%～30%的高血压患者伴有心血管结构与功能的改变[9,10]，长期血压升高导致左室肥厚，同时伴心肌间质水肿，分泌过多的胶原等细胞外基质成分，导致心肌纤维化，心脏硬度增加，从而使左室舒张功能受损。左室肥厚是高血压常见的并发症，是心血管疾病发生发展中关键的中间环节，是导致心力衰竭加重的重要因素[11]。心脏的收缩和舒张功能异常往往相伴而行，舒张功能受损常出现于收缩功能受损之前[12]。根据最新的超声心动图推荐意见[13]，可根据二尖瓣环的脉冲组织多普勒检测E/e′值评估高血压左心室舒张功能。在一项大型流行病学研究中[14]发现，E/e′值也是一种重要的全因死亡预测因子。本研究发现，正常血压组、正常高值血压组、高血压组患者LVMI、E/e′值依次升高，由此证实高血压加速了左心室肥厚、左心室舒张功能不全的发生、发展，增加了心血管不良事件的风险。

CaN主要分布在细胞质内，当各种刺激引起细胞内Ca2+浓度升高，可促使CaN活化，继而使其下游信号因子T细胞核因子活化转位于细胞核，调节心钠肽、脑钠肽、β重链肌球蛋白等肥大基因特异性表达[15]，导致心肌细胞蛋白核酸合成增加，细胞体积增大，形成心肌肥大。因此，以CaN为起始的信号转导系统对心肌肥厚发生发展起了重要作用。本研究结果显示，正常血压组、正常高值血压组、高血压组三组中，CaN活性依次升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。由此证实在正常高值血压时患者就已经出现左室肥厚分子基因水平的改变。而左室心肌肥厚使左室舒张的僵硬度增加，快速充盈受限，导致心室充盈量减少或充盈压升高，左心室舒张末压升高，心搏出量下降，导致左心室舒张功能不全。本研究结果显示，高血压患者左心室舒张功能不全亚组血清CaN活性、LVMI均高于正常心功能亚组，且血清CaN活性与E/e′、LVMI呈正相关。说明对于高血压患者活化的CaN可能参与了左室肥厚及左室舒张功能不全的发生、发展。

综上所述，高血压加速了左心室肥厚、左心室舒张功能不全的发生、发展。血清CaN活性与高血压患者左心室舒张功能相关，可能参与高血压左心室舒张功能不全的病理过程。

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The activity of serum calcineurin in hypertension and its relationship with the left ventricular diastolic function

WANG Ling-ling，LEI Meng-jue，WEI Wei-rong，et al.The Second Department of Cardiology in Cadre Ward，the Jiangxi Province People′s Hospital，Nanchang 330006，China

WEI Wei-rong，E-mail：wwr5636@126.com

Hypertension；Calcineurin；Left ventricular diastolic function

330006 江西省南昌市，江西省人民医院干部病房心内二科

魏伟荣，E-mail：wwr5636@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.11.012

R544.1

A

1672-5301（2015）11-1009-04

2015-05-22）

【Abstract】Objective To discuss the activity of serum calcineurin（CaN）in hypertension and explore how it is related to the left ventricular diastolic function.Methods 352 healthy people were selected serum calcineurin enzymatic activities were measured by the colorimetric.Left ventricular mass index （LVMI），mitral valve early diastolic E peak of rapid filling/mitral valve annular early diastolic velocity ratio （E/e′ratio） were determined by echocardiography.Based on the blood pressure，all of them were divided into three groups：the normal blood pressure group（n=95），the perhypertension group（n=155）and the hypertension group（n=102）.Based on the E/e′，the hypertension group were divided into two groups：the normal heart function subgroup（E/e′<15，n=59）and the left ventricular diastolic dysfunction subgroup（E/e′≥15，n=43）.The serum CaN activity，E/e′ratio and LVMI were analyzed in three groups，the relevance of serum CaN activity to E/e′ratio and LVMI were analyzed in the hypertension.Results ⑴In the normal blood pressure group，perhypertension group，hypertension group，the serum CaN activity，LVMI and E/e′ratio increased successively.There were significant differences（P<0.05）.⑵In the hypertension group，the serum CaN activity and LVMI in the Left ventricular diastolic dysfunction subgroup were higher than the normal heart function subgroup（P<0.05），and the serum CaN activity was positively correlated with LVMI（r=0.26，P<0.05）and E/e′ratio（r=0.32，P<0.05）.Conclusion The serum CaN activity is related to the left ventricular diastolic function，may be involved in the pathological process of left ventricular diastolic function in hypertension.