两性霉素B致肝损伤1例分析

普燕芳曹玮（云南省第一人民医院临床药学科 昆明 650032）

两性霉素B致肝损伤1例分析

普燕芳*曹玮
（云南省第一人民医院临床药学科 昆明 650032）

1例41岁男性患者，因肿瘤化疗后粒细胞缺乏并发热被诊断为真菌感染，使用常规抗真菌药物疗效不佳，换用两性霉素B治疗过程中出现少见以胆红素升高为主的淤胆型肝功能损害。临床药师协助医师调整抗真菌治疗方案，并酌情给予保肝治疗后，患者感染控制，肝功能完全恢复，顺利出院。

两性霉素B 肝损伤 临床药师

两性霉素B为多烯类抗真菌抗生素，通过损伤细胞膜通透性发挥抑制真菌生长的作用，临床上用于治疗深部真菌引起的严重内脏或全身感染。该药常见不良反应为不同程度的肾功能损害、心血管系统不良反应等，肝毒性较为少见，以胆酶升高的淤胆型肝损害更少见[1-3]。本病例为一白色假丝酵母的血流感染患者在使用两性霉素B过程中出现以胆红素升高为主的肝损害，为药物少见不良反应。在治疗过程中药师适时进行药学监护并参与治疗方案调整，保障治疗顺利进行。

1 病史摘要

患者杨某，男，41岁，因“全身乏力2月余，发热3 d”于2014年9月15日入住我院血液科。入院后完善相关检查，并行骨髓穿刺，9月17日结果回报为“急性粒细胞白血病未分化型（Aml-M1）”，明确诊断为白血病，给予IDA（伊达比星+阿糖胞苷）方案诱导化疗一个周期（9.17-9.23）。

9月24日患者出现发热，体温最高至40 ℃，伴畏寒寒颤，并出现腹泻（黄色稀水样便，每日4～5次），复查血常规示：白细胞计数（WBC）0.45×109/L，血红蛋白（HGB）60 g/L，血小板计数（PLT）43×109/L，考虑患者化疗后粒细胞缺乏并感染，先后给予静脉滴注亚胺培南西司他丁钠1 g，q8h和万古霉素0.5 g，q8h抗感染治疗6 d，体温未见下降。患者粒细胞缺乏继发感染，感染部位不明确，依照《热病》第43版及《国家抗微生物治疗指南》粒细胞缺乏并发热患者抗微生物治疗推荐[4-5]，于9月30日予患者加用静脉滴注伏立康唑0.2 g，q12h（前24 h 0.4 g，q12h），万古霉素继续使用至10月4日停药，期间腹泻明显好转。

10月7日，抗真菌治疗第8天，患者体温降至38.1 ℃，出现咳嗽咳痰，痰中带血，感乏力。查体可见皮肤粘膜瘀斑，有出血点，咽后壁出血点并咽部充血。血常规提示：WBC 0.57×109/L，HGB 72 g/L，PLT 10×109/L，肝功轻度异常：总胆红素（TBIL）25.5mol/L，直接胆红素（DBIL）18.4mol/L，间接胆红素（IBIL）7.1mol/L。后体温逐渐上升，10月12日体温最高达39.5 ℃，患者解血便并呼吸困难，考虑真菌感染控制不良，骨髓严重抑制，血小板进一步降低致出血倾向，遂停用伏立康唑，改用卡泊芬净50 mg，qd抗真菌治疗5 d，症状改善仍不明显，遂联合使用两性霉素B抗真菌治疗。期间多次送检血培养均未检出致病菌。

两性霉素B治疗第2天（10月18日），患者出现胆红素明显升高，继续用药，胆红素继续上升，鉴于肝损伤与用药时间的关联性，临床药师考虑两性霉素B引起的肝损伤（淤胆型）可能性最大，遂建议停用两性霉素B，10月21日复查肝功胆红素明显下降。

考虑两性霉素B致肝损伤，应禁用该药，但患者疑似真菌感染控制不佳，临床症状未见改善且有加重，权衡利弊后，临床药师建议医生换用两性霉素B脂质体继续治疗，并加强肝功能监护。10月24日、26日送检血培养均检出白色假丝酵母，提示对伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B敏感。26日复查肝功示胆红素再次上升，继续用药。30日肝功示TBIL 133.3mol/L，DBIL 10.5mol/L，IBIL 23.8mol/L，明显上升，遂于31日再次停用两性霉素B脂质体，选择伏立康唑联合卡泊芬净抗真菌，并协助医师制定含有还原型谷胱甘肽、复方甘草酸单铵S和熊去氧胆酸的保肝退黄疸方案。治疗调整后，患者肝功能逐渐好转，各项指标逐渐下降，12月1日复查肝功能基本正常（图1）。

图1 患者治疗期间肝功能变化曲线图

整个疗程中两性霉素B和两性霉素B脂质体共使用11 d，而后继续使用伏立康唑和卡泊芬净，患者体温逐渐下降，一般情况好转，病情趋于稳定，于12月8日回当地医院继续巩固治疗。

2 讨论

2.1 肝损伤可能与两性霉素B相关

住院期间，患者使用的药物主要分为以下几类：①肿瘤化疗药物；②抗细菌感染用药；③抗真菌感染用药；④对症治疗药物。患者使用抗肿瘤化疗药后复查肝功能，未见明确肝损伤，暂不考虑抗肿瘤药物的因素。患者在整个抗感染期间换用三类抗真菌药物，首次使用伏立康唑初期肝功出现轻度异常，但发生肝损伤后继续用伏立康唑治疗，肝脏转氨酶逐渐下降，胆酶稍有上升后持续下降，考虑伏立康唑可致轻度肝功能异常，但与病程中严重肝损害相关性不大。患者发生肝损伤前、后曾反复使用亚胺培南西司他丁和万古霉素，未查见与肝酶变化有相关性，可排除两药所致肝损害。对症治疗药物主要包括白蛋白等血液制品和常规输液，发生肝损伤可能性小。该患者使用两性霉素B后胆红素上升，停药后胆红素逐渐下降，再次使用两性霉素B脂质体，胆红素再次上升，考虑胆红素升高与两性霉素B的使用明显相关。

2.2 造成该不良反应的理论基础

查阅两性霉素B药品说明书提示该药可致肝毒性，肝病患者应避免使用该药，但未详述致肝毒性机制[6-7]。乐健伟等[8]分析两性霉素B用于治疗深部真菌感染，12例患者在治疗期间出现了转氨酶升高、黄疸加深，停药并保肝退黄疸治疗后，肝功能逐步恢复。

2.3 该患者存在的混杂因素

患者为恶性肿瘤患者，曾使用抗肿瘤药物化疗，之后出现粒细胞缺乏并感染，均有可能造成肝功能受损。详细分析患者用药史，肝损伤与抗肿瘤药物暴露时间不相关。且疗程中肝功未随感染加重或减轻而随之恶化或好转，可排除化疗和感染对肝功能的影响。

3 小结

按照药物不良反应因果关系判断的5项原则，本例患者使用两性霉素B与发生肝损符合5项判断条件，即：①使用两性霉素B后出现胆红素明显升高；②目前已有公开发表的两性霉素B所致肝损伤的文献报道；③停药后胆红素明显下降；④可以排除疾病和其他药物因素所致胆酶明显升高；⑤再次使用两性霉素B后胆红素再次上升。因此，患者的肝损与使用两性霉素B之间是“肯定”的关系[9-10]。

综上所述，在临床应用中，两性霉素B的肾毒性更易引起医务人员的重视，肝损伤则少见容易被忽视，但同样需要及时判断、治疗并给以重视。临床药师在参与临床治疗工作的过程中，既要协助医生把握主要治疗原则，同时也注重细节的观察和分析，在出现不良反应时，充分权衡不良反应的风险和治疗的获益，在二者中寻找平衡点，以帮助患者实现用药安全、有效。

[1] 卫生部合理用药专家委员会. 中国医师药师临床用药指南[M]. 重庆: 重庆出版社, 2009: 237-239.

[2] 李家泰. 临床药理学[M]. 3版. 北京: 人民卫生出版社, 2007: 1103-1106.

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[4] 桑福德 JP. 热病——桑福德抗微生物治疗指南[M]. 范洪伟, 译. 43版. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2013: 63.

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[10] 杨华, 魏晶, 王嘉仡, 等. 药品不良反应/事件报告评价方法研究 [J]. 中国药物警戒, 2009, 6(10): 581-584.

Analysis of one case of liver injury caused by amphotericin B

PU Yanfang*, CAO Wei
(Department of Clinical Pharmacy, The First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, China)

Liver injury appeared rarely in the process of amphotericin B antifungal treatment in a 41 years old man because of fungal infection and fever after tumor chemotherapy and poor curative effect was observed when conventional antifungal agents were used. Clinical pharmacist assisted physician to adjust antifungal treatment and meanwhile a treatment for liver protection was adopted in the course of treatment. As a result, the liver injury was cured and the patient was discharged from hospital.

amphotericin B; liver injury; clinical pharmacist

R730.6; R978.5

C

1006-1533(2015)19-0068-03

普燕芳（1977-），女，主管药师，从事医院药学、临床药学研究。E-mail: 841475074@qq.com

2015-09-22）