2010年至2012年医院免疫增强药物用药分析

刘 蔚

(中国人民解放军第309医院药剂科，北京 100091)

免疫增强药(immunopotentiating agents)主要用于增强机体的抗肿瘤、抗感染能力，以及纠正免疫缺陷[1]，临床主要用于免疫缺陷性疾病、恶性肿瘤的免疫治疗以及难治性细菌或病毒感染。但从另一方面来讲，使用免疫增强药，就是外界人为地干扰了机体自身的免疫反应，很容易造成免疫功能的再次紊乱，诱发新的与免疫有关的疾病。近年临床对免疫增强药的应用日益增加，存在不合理使用现象，故应严格把握免疫增强药的适用范围和使用剂量，使其使用更加经济、合理[2－4]。笔者对我院2010年至2012年免疫增强药使用情况进行比较分析，以期为临床治疗和合理、经济用药提供参考。

1 资料与方法

收集我院药库管理系统2010年至2012年免疫增强药购进及出库数量，价格采用2010年至2012年药品集中招标中标药品零售价格，单位为元;2010年至2012年免疫增强药的应用数据，包括免疫增强药的品种、剂型、销售数量和金额等。利用计算机对各药出库数量和金额数据进行统计排序。采用世界卫生组织(WHO)推荐的限定日剂量(DDD)作为药物利用研究的测定单位[5]，用药频度(DDDs)=总用药量/该药的DDD值，总用药量与DDD单位皆为mg。DDDs越大，说明该药的使用频度越大，反之则越小。DDDs具有量的相加性，销售金额与DDDs越同步越好，据此可评估药品消费结构和各种免疫增强药物的临床地位。日均费用(DDC)=某药的总销售金额/总DDDs，可作为用药费用方面的参考指标，反映了患者使用该药的平均日费用。通过计算药品销售金额排序和DDDs排序的比值(简称位次比)，可反映药品使用金额与DDDs的同步性，比值接近1，表明同步性好;比值小于1，表明药品价位较高，DDDs相对较低;比值大于1，表明价位较低，DDDs相对较高。

2 结果

2.1 销售金额及比例排序

见表1。2010年至2012年我院免疫增强药物的销售金额呈稳步增长态势，2011年的销售总金额为2 277.72万元，较2010年的2 236.69万元增长了1.83%;2012年的销售总金额为2 282.99万元，较2010年增长了2.07%，近3年销售金额位列前2位的均依次为胸腺五肽和重组人白细胞介素－2(IL－2)。我院临床使用的胸腺五肽品种有胸腺五肽注射液1 mg、胸腺五肽注射液(北京世桥)10 mg、注射用胸腺五肽(北京双鹭)10 mg，胸腺五肽的临床使用呈逐年增长趋势;重组人白细胞介素品种有注射用重组人白细胞介素－11、重组人白细胞介素－2(125Ala)注射液、注射用重组人白细胞介素－2(Ⅰ)、重组人白细胞介素－2注射液、注射用重组人白细胞介素－2(125Ala)及注射用重组人白细胞介素－11(厦门特宝)，近3年重组人白细胞介素－2的销售金额始终居第2位，但呈逐年降低趋势。

表1 2010年至2012年我院免疫增强药物销售情况统计

2.2 日均费用、DDDs及比例排序

见表2。近3年，本院免疫增强药物的临床使用呈稳步增长趋势，2010年免疫增强药物的总DDDs为36.47×104，2011年为39.31 ×104，较 2010年增长了 7.79%;2012年为 41.70 ×104，较2010年增长了14.34%。3年DDDs始终位列第1的是胸腺五肽，其 3年平均 DDDs为 17.08×104，占 43.23%，3年平均 DDC 为93.53元;DDDs位列第2位的是胸腺肽肠溶胶囊，3年平均DDDs为 4.96 ×104，占 12.63%，3年平均 DDC 为 18.95 元。

3 分析与讨论

3.1 销售金额及DDDs

我院使用的免疫增强药物涵盖了国内临床常见品种，包括微生物来源的药物(如卡介菌、辅酶Q10等)、人或动物免疫系统的产物(如白细胞介素、干扰素、核糖核酸等)、化学合成药物(如匹多莫德)、真菌多糖类(如香菇多糖等)、中药及其他类(如甘露聚糖肽、参芪扶正等)。近3年，我院免疫增强药的使用稳定，不存在异常波动情况。位次比反映销售金额与用药频度是否同步。分析结果表明，本院临床常用18个品种中有9个品种的位次比等于或接近1，包括胸腺五肽、香菇多糖、匹多莫德、胸腺肽α1、胸腺肽、重组人干扰素、注射用甘露聚糖肽、辅酶Q10氯化钠注射液及卡介菌多糖核酸注射液;位次比大于1的品种有草分枝杆菌FU36注射液、乌苯美司胶囊、胸腺肽肠溶胶囊及辅酶Q10胶囊，反映出这几个品种价位较低，临床使用频度相对较高;位次比小于1的品种有重组人白细胞介素－2、胎盘多肽注射液、参芪扶正注射液、静注人免疫球蛋白(pH4)及注射用核糖核酸Ⅱ，表明其价位较高，临床使用频度相对较低。

表2 2010年至2012年我院免疫增强药物DDDs统计

3.2 各类免疫增强药物

微生物来源:我院微生物来源的有卡介菌多糖核酸注射液、辅酶Q10胶囊、辅酶Q10氯化钠注射液及乌苯美司胶囊，其中乌苯美司胶囊的销售金额及使用频度相对靠前。乌苯美司是1976年由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉菌(strepto－myces olivorecticuli)的培养液中分离所得的小分子二肽化合物，化学名为N－[(2 S，3 R)－4－苯基 －3－氨基－2－羟基丁酰]－L－亮氨酸。乌苯美司是一种氨基肽酶抑制剂，在多种恶性肿瘤的辅助治疗中有增加宿主免疫应答反应、抑制肿瘤细胞生长及延长某些肿瘤患者生存时间的作用[6－7]。需要提醒临床注意的是，乌苯美司胶囊的一般用法是30 mg/d，早晨空腹顿服或分3次口服，症状减轻或长期服用时，可1周服用2～3次，10个月为1个疗程，每日总量不宜超过200 mg，以免T细胞减少。

人或动物免疫系统来源:我院人或动物免疫系统来源的免疫增强药物有胸腺五肽、胸腺肽、胸腺肽α1、重组人白细胞介素－2、重组人干扰素、静注人免疫球蛋白及核糖核酸Ⅱ，其中胸腺五肽及重组人白细胞介素－2的销售金额及使用频度位列前2位。胸腺五肽能对免疫系统的功能进行双向调节，保证并维持受到抑制或过强的免疫反应逐渐趋于正常水平，同时能针对自身免疫性疾病和机体、胸腺免疫功能较低具有良好的调节效果[8]。胸腺五肽是免疫双向调节药物，可诱导和促进T细胞的分化、成熟，能调节T淋巴细胞亚群比例，使CD4+/CD8+趋于正常;可增强人体巨噬细胞吞噬功能及增加红细胞免疫功能，提高自然杀伤细胞活性，促IL－2产生及提高受体表达水平，增强外周单核细胞干扰素的产生，增强血清中超氧化物歧化酶活性的功能[9－10]。IL－2是由骨髓基质细胞产生的细胞，由Th细胞产生，为抑制性细胞和细胞毒性T细胞细胞分化增殖所需的调控因子，对B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、抗体依赖杀伤细胞和淋巴细胞因子激活的杀伤(LAK)细胞等均可促进其分化增殖，在抗恶性肿瘤、免疫缺陷疾病和自身免疫性疾病的治疗和诊断方面有潜在的重要意义[11－12]。临床用药需要注意的是，应从小剂量开始用药，逐渐增量，低剂量，长疗程用药可降低毒性;用药期间应定期进行胸部X线摄片和肝肾功能检查;用药期间可预防性使用对葡萄球菌敏感的抗生素，以预防感染;用药过量，可能引起毛细血管渗漏综合征。

真菌多糖类:香菇多糖是以天然香菇子实体中提取的多糖，能显著提高肿瘤患者 CD3，CD4，CD4/CD8，自然杀伤(NK)细胞，淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞等水平，CD8水平有提高免疫功能的作用;在动物试验中，能活化T淋巴细胞，包括辅助性T细胞和细胞毒性T细胞，同时对自然杀伤细胞和杀伤性淋巴细胞也有活化作用;此外，可通过激活补体系统的经典和替代途径，从而增强白细胞、巨噬细胞等的抗病原体反应，保护机体免遭进一步损伤，并能促使机体免疫功能维持平衡状态[13－15]。香菇多糖临床使用时需要注意，其粉针剂用注射用水稀释时须强烈振摇，完全溶解后应尽快使用;避免与维生素A制剂混合使用，以免出现混浊;用药过量可能引起血黏度升高。

化学合成:匹多莫德是人工合成的口服高纯度二肽，化学名3－L－焦谷氨酰基－L－4－噻唑烷酸，是目前全球唯一能确知其生物利用度的免疫功能调节剂。匹多莫德能促进非特异性免疫反应和特异性反应。匹多莫德可作用于免疫反应的不同反应期，在快反应期，可刺激非特异性免疫反应，增强自然杀伤细胞的杀伤作用，增强中性粒细胞和单核巨噬细胞的趋化、吞噬和杀伤作用;在免疫反应中期，可调节细胞免疫反应，调节机体免疫力[16－17]。我院匹多莫德的临床使用率逐年上升。临床使用需要注意的是，由于进餐时服药，其生物利用度降低50%，达峰时间延迟2 h，因此要避免进餐时服药，可于餐前或餐后2 h服用;用药时需要进行血常规及血生化(包括肌酐)检查。

中药及其他类:中药及其他类免疫增强药物有注射用甘露聚糖肽、胎盘多肽注射液及参芪扶正注射液，其中参芪扶正注射液的临床使用相对较多。参芪扶正注射液是以我国传统的扶正补气中药党参、黄芪为原料，经高科技提取有效成分，配制成纯中药的大输液，具有益气扶正的功效[18]。参芪扶正注射液3年的年均销售金额为 802 508 元，占 3.59% ，年均 DDDs为 0.65×104，占1.69%，日均费用117.86元。临床使用时提醒有内热者忌用，以免助热动血;有出血倾向者慎用。

3.3 合理用药评价

近3年我院使用免疫增强药物的结构相对合理，以疗效确切、价格适中、相对安全的胸腺五肽、重组人白细胞介素－2为主，基本符合药物经济学规律，使患者得到安全有效治疗的同时又考虑到药物价格能否被患者接受。DDDs与DDC分析提示，我院在用药费用方面的关注及监管应更敏感、更及时，应积极倡导临床医生在选择免疫增强药物时，要同时考虑药物经济学方面，结合患者个人情况，尽量做到个体化给药，真正实现合理、安全、经济、有效用药。

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