“聚焦医药审评制度改革新政”专家解读

《药学进展》编委会

“聚焦医药审评制度改革新政”专家解读

《药学进展》编委会

编者按：2015年8月18日国务院发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，从国家层面开启了药品医疗器械审评审批改革的大幕，引起业内强烈关注。8月19日上午，国家食品药品监管总局副局长吴浈在新闻发布会上也强调，本次改革重点围绕提高药品审批质量、解决药品审评的积压、提高仿制药水平、鼓励创新以及提高审评审批的透明度5个方面，对健全中国药品医疗器械审批审评体制和机制、促进医药产业创新和转型升级将起到积极作用。清理积压、引导创新、提升标准是医药行业发展源头，2015年药审制度改革是最大、最深入、最雷厉风行的一次改革，是对于鼓励药物研发创新在贯穿十二五和十三五计划期间最有力的政策支持。针对该行业热点和审评新政，《药学进展》特邀请编委，从多个角度对《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》给行业转型升级与创新发展带来的影响深入分析和详细解读。

药品审评；政策；改革；创新药；仿制药；一致性评价

■专家介绍：

徐希平，博士，教授，日本筑波大学获医学博士，美国哈佛大学统计学硕士，曾任哈佛大学副教授，伊利诺伊大学教授。现任深圳奥萨医药有限公司董事长兼首席科学家、南方医科大学/南方医院和安徽医科大学特聘教授，《药学进展》编委。国家“千人计划”特聘专家（第一批）、广东省领军人才（第一批）、南粤百杰人才（第一批）。

徐希平教授在哈佛大学任职期间曾获美国NIH十余项科研基金，美国《科学》杂志2001年公布NIH基金（RO1）资助者排名，徐希平作为首席科学家当年获得基金8项，全美项目数排名第1（三人并列），基金额（当年420万美元）居全美第4名、哈佛大学第1名。回国后承担国家自然科学基金、863、十二五重大专项以及多项省市级科研项目。现已发表SCI论文300多篇，H指数51，在创新药物、诊断试剂等方面申请专利197项，其中70项已获得授权。先后荣获2011年度中华医学科技奖二等奖、2012年度华夏医学科技奖一等奖、2013年度中国药学发展奖创新药物奖突出成就奖等奖项。

徐希平带领团队自主研发的I类新药“依叶”于2008年上市，在《新英格兰》和《柳叶刀》发表的论文分别被欧美的脑卒中防治指南列入为重要证据，2012年进入中国高血压防治指南，2013年进入国家基本药物目录，2015年进入中国脑卒中一级预防指导规范。 与“依叶”配套的“MTHFR基因诊断试剂盒”于2011年上市，成为世界上首个应用于常见心脑血管疾病的个体化医学诊疗产品对。在《美国医学杂志》（JAMA）上发表的“依叶”研究成果之“中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）”表明，与单独服用依那普利相比，服用“依叶”可使脑卒中发生率再降低21%。美国JAMA杂志对此研究成果的评价为：“精准设计完胜其余（Targeted Trial Trumps the Rest）”。

药品审评审批制度改革的亮点透视

■专家观点：

2015年8月18日国务院发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号，以下简称《意见》），充分显示了党中央、国务院对药品医疗器械审评审批制度改革的高度重视，这将加速我国医药工业由仿制为主向仿创结合的跨越式发展。

《意见》的宗旨意在解决审评审批领域的核心矛盾,确立创新和质量作为医药行业的核心竞争力，从政策上引导我国从医药大国向医药强国转变。建立科学、高效的审评审批体系，目的是为确立整个医药行业“创新为源，质量为本”的理念，改变目前国内市场以仿制为主，且质量参差不齐的现状。从本次药审改革文件由国务院下发可见，对新药研发的支持和鼓励将成为国家战略，中国制药创新将迎来新的发展阶段。

1 提高药品审批标准

《意见》将新药标准由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。一个字的改变，将大大提高新药申报的门槛，改变我国“新药不新”的现状。将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，参比制剂为原研药品或者国际公认的同种药品。这将有力遏制简单的不改变体内过程的改剂型，不增加新适应证的改规格，没有新技术应用的改包装，以及低水平重复申报的现象。新一轮制药企业的洗牌即将到来，以创新为核心竞争力的企业，能紧跟原研标准，甚至能自己制定标准的企业，必将获得更大优势。

2 鼓励研究和创制新药

《意见》重申了“鼓励以临床价值为导向的药物创新”。创新药物研发和审评应以临床价值为导向，既关注物质基础的新颖性和原创性，更应重视临床价值的评判。我国科学家在解放后所创制的新药，最耀眼的明珠无疑是青蒿素。主要发明者之一屠呦呦教授2011年获得拉斯克奖，最近又获得2015年诺贝尔医学生理学奖。两项大奖在获奖理由中均明确提到，青蒿素的发现挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。这是对“以临床价值为导向的药物创新”的最佳诠释。

随着疾病谱的改变，全球居民死因已由传染性疾病转变为慢性复杂疾病，尤其是心脑血管疾病和肿瘤。但在不同种族、国家和地区，其疾病谱存在明显的区别。以心脑血管疾病为例，我国2008年公布的居民第3次死因抽样调查结果显示，心脑血管病占据国民死因首位。但与西方发达国家不同，我国心脑血管疾病具有如下特征：①脑卒中死亡率明显高于发达国家；②脑血管病的发病率、患病率和死亡率明显高于冠心病；③脑卒中发生率每年以超过8%的速度井喷式增长。因此，我国心脑血管病防治的重中之重是降低脑卒中发生率。

近年来的病理生理学、流行病学和临床研究揭示，H型高血压（伴随血浆同型半胱氨酸升高的高血压）的高患病率和低控制率是导致我国脑卒中高发，且不断攀升的重要因素之一。笔者所在公司据此研发了创新药物“依叶”和“氨氯地平叶酸片”，并用前后7年的时间，完成了国家十二五重大专项——“中国脑卒中一级预防研究”（CSPPT）。结果显示，以叶酸与降压药组成的复方制剂（依叶）为基础的降压治疗方案较单独降压（依那普利为基础）进一步显著降低首发脑卒中风险21%，其获益主要在H型高血压人群。该研究成果被国家卫计委列入最新发布的《医药卫生重大科技成果展示汇编》。汇编中评论指出， CSPPT研究探索出一条有中国特色的心血管防治之路，而且为全球脑卒中预防开出了一张科学循证、靶点明确、疗效显著的“中国处方”。不仅揭示了中国高血压患者多发脑卒中的原因，还为中国特色的脑卒中防控提供了确凿的循证医学证据，甚至可能影响未来我国相关卫生政策的制定。

《意见》的发布将在一定程度上倒逼制药企业创新发展和转型升级，提高仿制药质量，实现上市产品的有效性、安全性和质量可控性，达到国际先进水平，满足公众的用药需求。

《意见》在鼓励创新方面还有许多亮点：实行上市许可持有人制度，将使创新的活力得到大大提升；允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验，将极大地提高我国新药临床研究水平。这些政策的改变将进一步改善我国制药创新环境，促进国内制药企业研发创新的积极性，对国内新药的质量水平提升和上市速度预计均具有重大的意义。

3 重视药品上市后再评价

药品上市后再评价一直是我国药物研发中的薄弱环节。CSPPT的成功经验显示，对于创新产品，上市后再评价不是可有可无，在很大程度上应该是必须存在的一个重要环节。它不仅能在更大范围内系统评价产品的有效性与安全性，且可以运用药物经济学的方法，优化临床用药方案，更合理地利用药物资源。因此，建议尽快制定发布我国药品上市后再评价办法，鼓励创新药物开展上市后大型临床研究，对临床使用量大而疗效不确切的品种，或安全性存在风险的品种，同样应该强制性要求开展上市后再评价研究工作，使企业真正担负起其上市产品整个生命周期的责任，并让国家食药监局担负起引导、指导和监督责任。

■专家介绍：

郑维义，国家“千人计划”特聘专家，2009年回国创业，南京应诺医药科技有限责任公司董事长，创新药物百家汇(百家汇创业社区)首席运营官(COO)，《药学进展》编委。回国前先后在美国诺华制药公司，美国默克制药，辉瑞制药以及PPD公司任职，具有十几年国际跨国制药公司研发和管理经验，是药代动力学、毒代动力学研究和生物样品分析方面的专家，郑博士先后荣获了中组部“千人计划”专家，南京321科技创业家等荣誉称号。同时担任江苏“千人计划”（海智）专家联合会生物医药和生命科学委员会秘书长，南京留学人员“CEO”俱乐部副理事长，南京海外交流协会常务理事，中国药代专业委员会委员，中国生物分析联盟（CBF）学术委员会委员，百华协会会员，美中药协（SAPA）终身会员，中国孤儿药创新联盟发起人。

药品审评审批制度改革对中国新药开发的影响

■专家观点：

2015年8月18号国务院发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号，以下简称《意见》），各界人士对此反应不一。

以往，我国制药行业长期处于低水平发展，全国逾4 000家药厂挤破仿制药的低门槛，只争先后，不重质量。从笔者所在的多个医药专业人士微信群关于仿制药一致性评价的激烈讨论可见，行业中许多企业和研发人对一致性评价既不重视也不擅长，甚至不知道如何找参比药。按新政规定，仿制药的仿制水准要与原研药比肩，这对低水平仿制药的生存空间进行了残酷而彻底的压缩。

与之相反，拥有较高技术水平的企业获得了重大利好，少数拥有核心技术，挑战专利、规避专利能力的公司将脱颖而出，估值也将大大高于现有预期。例如，拥有脂质体制剂技术的常州金远，被济民可信以8亿元人民币收购；专注于新晶型技术的苏州晶云药物科技有限公司，宣布完成1 000万美元的A轮融资。

先期布局创新药的公司更是直接受到了鼓舞。《意见》第8条提出：加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药。笔者一向看好的孤儿药赫然在列。“罕见病”字样的表达是在此前《CFDA关于征求加快解决注册申请积压问题的若干政策意见的公告》即144号文件中所没有的内容。多年医药研发经历让笔者深感，只有真正满足患者未被满足的医药需求才是具有价值的药品，也是国家政策鼓励的方向。国际确认的罕见病有6 000至7 000种，但目前只有不到5%的罕见病有治疗方法。据估计中国各类罕见病患者总数超过1 000万人，在罕见病领域存在着巨大的未被满足的临床需求。若这类药物得到类似欧美的鼓励政策，定可以做出超越欧美的成就。《意见》第8条同样明确支持儿童药物的研发和境内生产，可以先利用儿童药物已有的优惠政策，优先开发儿童罕见病用药。

《意见》第12条同时也提出，“允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验。鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验数据可在注册申请中使用。”这既为中国罕见病患者能够及时同步使用外企最新的罕见病治疗药物提供了可能性，也使得国内企业可以同步进行全球临床试验，加快入组速度，缩短临床试验时间。

《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》是2015年3月以来前序工作的一个汇总，更是即将出台的《药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》的一个指导性纲领。从顶端设计开始再到《实施条例》和《管理办法》的具体实施，中间可能需要比较长的时间，可是冬天来了，春天还会远吗？

■专家介绍：

王宗敏，博士，《药学进展》编委，1985年毕业于南京药学院（现中国药科大学），首批国家级GMP检查员，长期从事药品质量管理、生产许可证审批、不良反应监测、药品注册管理等监督管理工作，现任江苏省食品药品监督管理局药品注册管理处处长。曾参加多起全国性药害事故调查，承担国家局药品注册管理司“药物研究机构规范化管理”课题研究，在《中国药事》、《中国药房》、《江苏药监》等杂志发表近20篇文章。

药品审评审批制度改革的趋势与影响

■专家观点：

最近国务院发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（以下简称《意见》），紧接着国家食品药品监督管理总局在上海召开“药品审评审批制度改革工作会议”，标志着药品监管改革全面启动。笔者现结合工作实际，从省级药品注册管理的视野，试析对此次改革的认识与思考。

1 药品注册现状

全国药物研发与注册发展态势主要表现为：药品产业发展速度日益提高，已成为国民经济发展中的朝阳产业；药品研发水平迅速提升，创新驱动效应作用显现；药品全球化发展趋势愈加明显；信息化技术为提高药品研发、生产及管理水平提供了新思路、新方法。江苏省2014年药品注册申请数量为1 000件，占全国总数（5 234件）的19%，按专业类别分析，中药15件、生物制品23件、化学药962件，化药占绝对多数，其中创新药（化药1、2类）申报50件，抢仿专利药（化药3、4类）504件，比上年增长98%，增幅显著。药品注册申报呈现量增质升、结构优化的趋势，其成因：医药产业的持续高速发展，为新药研发奠定了较为雄厚的经济基础；地方政府对生物医药产业与研发创新的高度重视，集聚了人才和资金，搭建了公共平台；独特的科教优势和人文环境，为我省药物研究营造了良好的技术氛围；药监部门鼓励创新的药品注册管理政策发挥了导向作用。

药品研发与注册虽为社会资本投入的热点，且已成为制造业转型升级的助推器，但社会各界对药品注册申报积压“多”、审评审批“慢”、部分仿制药质量“差”的诟病不断增强。其原因有两方面：一是注册技术标准不高。自2007年颁布新修订的《药品注册管理办法》以来，药品研发与注册的技术标准没有持续提高，注册管理的配套措施没有紧紧跟上，造成了注册申报门槛低、重复申报严重、申报质量参差不齐的现象。二是注册管理机制不合理。根据《药品管理法》规定，药品注册的行政主体是国家总局，省局受国家总局委托履行注册受理和现场核查工作，但国家总局没有明确受理与核查人员资质，没有明确受理审查要点；从药品审评、检查、检验三个环节来看，技术力量配备不均衡，审评能力跟不上现实需求。总之，注册申请的严重积压，使企业发展受到阻碍、患者治病可能遭受贻误、政府公信力受损。因此，药品审评审批改革势在必行。

2 药品审评审批改革的趋势与影响

《意见》提出了5项改革目标、12项重点任务，制定了4项保障措施，总体要求是：围绕保障公众健康和促进医药产业转型升级，以提高药品质量为核心，以解决注册申请积压为重点，以鼓励研究和创制新药为导向，加快建立更加科学的审评审批体系。通过采取遏制重复申报、严格仿制药审评、完善特殊审评审批、合理调整注册管理事权、加大审评审批透明度等措施，解决当前存在的突出问题，力争在2016年年底前消化积压存量，实现注册申请和审评数量年度进出平衡，2018年实现按规定时限审批。国务院改革意见是我国药品注册管理的指明灯，必将对药品研发与注册产生长远的影响和深远的意义，笔者认为重点在以下3个方面。

2.1 鼓励创新的政策愈加明晰

首先，调整药品注册分类，将新药定义为“未在中国境内外上市销售的药品”，并根据物质基础的原创性分为创新药和改良型新药，将仿制药定义为“仿与原研药质量和疗效一致的药品”。其次，开展药品上市许可持有人制度试点，将药品注册许可与生产许可“松绑”。这一制度的实施将有利于药品研发与生产资源的优化配置和整合，使创新成果加快产业化；让专业的人做专业的事，对海外学者回国创业是重大利好。第三，加快创新药审评审批，对防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品，转移到境内生产的创新药和儿童用药，使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药，临床急需的新药等加快审评审批。第四，鼓励临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验数据可在注册申请中使用。这些政策将进一步激发创新药物研发活力。

2.2 药品审批标准大幅提高

从近年来的注册申报情况分析，申报量大幅递增、重复申报严重的主要是化学药，为此提高审批标准主要也是针对化学药。一是目前按照化药3.1类申报的药品将归为仿制药，仿制药在剂型、规格、给药途径、适应证等方面应与原研药等同，其审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保质量和疗效一致。仿制专利药品，应在专利期届满前6年内开始受理临床试验申请、前2年内开始受理生产申请。二是对改变剂型、酸根碱基、给药途径的注册申请将严格控制。按化药1.6类或3.4类申报增加新适应证的，应已持有该药品的批准文号或进口药品注册证，尚未取得批准文号的应同时提出该药品的仿制药注册申请。三是药品注册申请将由国家总局网上集中受理，进入技术审评程序后，原则上不再要求申请人补充资料。四是及时发布药品供求和注册申请信息，引导申请人有序研发和理性申报，对市场供大于求、活性成分不明确、结构不清楚或疗效不确切、剂型或规格不合理、安全性存在风险的品种，将限制审批。

2.3 仿制药质量一致性评价加快推进

由于产业发展水平及审评标准的局限性等多重因素，部分上市仿制药品的质量与原研药差距较大，一定程度上影响到公众用药安全，国家总局将全力推进仿制药质量一致性评价。一是明确评价工作职责，药品监管部门负责参比制剂的遴选和评价标准的制定；药品生产企业是评价的责任主体，应主动寻找参比制剂开展药学研究，必要时进行临床生物等效性试验，无参比制剂的，应进行临床有效性试验。二是提出鼓励措施，通过评价的仿制药允许其在说明书和标签上予以标注，在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持；在一致性评价研究中需改变处方工艺的，可加快审评审批补充申请。三是制定惩戒措施，国家基本药物目录中的仿制药口服固体制剂，至2018年未通过质量一致性评价的不得上市；基药以外品种，自首家品种通过评价后，其同品种在3年内未通过评价的不得上市；药品有效期届满时仍未通过评价的不予再注册。

3 展望

这次药品审评审批制度改革，是国务院的重大决策部署。改革的配套措施将陆续出台，主要有：加快解决药品注册申请积压问题的政策、实行优先审评审批的范围与程序、仿制药生物等效性试验备案管理规定、药品上市许可持有人制度试点工作方案等。国家总局毕井泉局长在改革座谈会上强调：药品监管一定要划清政府与企业的责任、划清中央与地方监管部门的责任、划清行政人员与技术专家的责任。这就意味着，在今后的药品监管中，各级各部门应明确角色定位，即各负其责又协调配合，共同保障人民用药安全有效。

·国际药事法规·

INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL AFFAIRS LAW AND REGULATION

Expert Interpretations of New Polices on Drug Evaluation Reform

Editorial Board of Progress in Pharmaceutical Sciences

drug evaluation; policy; reform; innovative drug; generics; consistency evaluation

R95

A

1001-5094（2015）08-0561-05