人类遗传病中几个重要概念

刘克让

1 遗传病

遗传病是指由基因突变或染色体畸变引起的疾病。已知的遗传病约有5 000种，可分为3大类。

1.1 单基因遗传病

由某一基因突变而引起。

（1） 常染色体显性遗传病，致病基因位于1～22号常染色体中的某一对上，且呈显性。如并指、多指、视网膜母细胞瘤、遗传性小脑性运动失调、先天性肌强直、多发性肠胃息肉、遗传性卟啉病等。

（2） 常染色体隐性遗传病，该致病基因位于1～22号常染色体中的某一对上，且呈隐性。如白化病、先天性聋哑症、苯丙酮尿症、半乳糖血症、先天性鳞皮病等。

（3） 伴性遗传病，由性染色体上的基因发生突变而引起，包括X连锁隐性遗传病（致病基因位于X染色体上且呈隐性），如红绿色盲、血友病、先天性白内障、先天性丙种球蛋白缺乏症等；X连锁显性遗传病（致病基因位于X染色体上且呈显性），如抗维生素D佝偻病、遗传性肾炎等。

1.2 多基因遗传病

受多对微效基因控制并易受环境因素影响的遗传病。如唇裂、腭裂、先天性巨结肠、先天性幽门狭窄、早发性糖尿病、各种先天性心脏病等。

1.3 染色体异常病

由先天性的染色体数目异常或结构异常而引起。

（1） 常染色体病，由1～22号常染色体发生畸变而引起，包括单体综合症、三体综合症、部分单体综合症和部分三体综合症。单体综合症中某一号染色体为单体，如21单体和22单体，这类病人极少见，大都于胎儿期死亡。三体综合症中某一号同源染色体不是两个而是三个，如21三体（又称先天愚型或唐氏综合症，核型为47，XX或XY，+21）、18三体（Edward氏综合症）和13三体（Patan氏综合症）等。部分三体综合症（由某一片段有三份而引起），如9p部分三体综合症（9号染色体的短臂有三份）。部分单体综合症（由某一常染色体的部分缺失而引起），如猫叫综合症（婴儿期哭声类似猫叫）就是5号染色体短臂部分缺失引起的。

（2） 性染色体病，由X和Y性染色体数目或结构变异而引起。如女性的特纳氏综合症（45，XO），男性的克氏综合症（47，XXY）等。

遗传病目前尚难根治，故应积极预防。预防的措施有检出致病基因的携带者，禁止近亲结婚，推行计划生育，开展遗传咨询，进行产前检查与中止有病胎儿的妊娠等。

2 白化病

白化病是人类的一种常染色体隐性遗传病。白化病是由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤及其附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病患者体内缺乏酪氨酸酶。患者体内不能把酪氨酸转变为黑色素的前体物质——3，4-二羟基苯丙氨酸，使黑色素的形成受阻（图1）。结果，不含黑色素的皮肤映出皮下的毛细血管而呈淡红色，视网膜无色素，虹膜亦呈粉红色而怕光；毛发银白色或淡黄色；少数患者智力低下；身体发育不良；皮肤对光线高度敏感，日晒后易发生晒斑和各种光感性皮炎。

3 苯丙酮尿症

人类的一种常染色体隐性遗传病。患者某一常染色体上的基因P突变成基因p，隐性纯型合子（pp）的人，由于肝脏不能产生苯丙氨酸羟化酶，以致食物蛋白质中的苯丙氨酸不能被氧化成酪氨酸，而致血液中苯丙氨酸大量积聚，同时过量的苯丙氨酸则从另一代谢途径——氧化脱氨作用转变为苯丙酮酸等衍生物。苯丙酮酸在血液中过量积累，会损害中枢神经系统，引起智力衰退，同时还抑制了黑色素的产生，因此患者的肤色和发色都很浅（图2）。苯丙酮尿症患者如能及早发现，控制患者食物中苯丙氨酸的含量，可以避免中枢神经系统受损害。

4 近亲结婚

近亲结婚指人类中血缘相近的个体间的通婚。所谓近亲是指在3～4代以内有共同祖先的两个人。近亲结婚可导致基因纯合化，使不良隐性性状得以表现或使遗传病的发生率增加。因为近亲间往往有某些基因相同，例如表兄妹带有相同基因的概率为1/8。其理由如下：已知子女的基因有一半来自父亲，另一半则来自母亲，所以子女与父亲（或母亲）之间有1/2的可能带有相同的基因。

图3中的E和F为表兄妹关系，C（或D）与A之间有1/2的可能带有相同的基因，所以C与D间（通过A）有1/2×1/2=1/4的可能带有相同的基因。同理C与D间（通过B）亦有1/4的可能带有相同的基因，于是C与D间（通过双亲）有1/4+1/4=1/2的可能有相同的基因，即亲兄妹间有1/2的可能带有相同的基因。E与C间有1/2可能带有相同的基因，F与D间也有1/2可能带有相同的基因，所以E与F间（通过C和D）有1/2×1/2×1/2=1/8的可能带有相同的基因。

人类有许多遗传病是由隐性基因控制的，患者都是隐性纯合体，一般患病率都很低，但致病基因的携带者却相当多。在随机婚配下，配偶都为隐性致病基因的携带者的机会是不多的，但在近亲结婚时，由于他们常有相同的基因，两个致病基因相遇的机会就多了。例如半乳糖血症，在一般群体中约每150人中有1人为该病的隐性基因的携带者，在随机婚配时，两个人均为携带者的婚配概率为1/150×1/150=1/22 500，他们所生子女的发病率为1/4，因此，子女发病的危险率为1/22 500×1/4=1/90 000；但表兄妹结婚时，因他们共同携有同一隐性基因的概率为1/8，所以其子女发病危险率为1/150×1/8×1/4=1/4 800，为随机婚配（非近亲结婚）的19倍。

如果家族中已发现有隐性遗传病患者，近亲结婚的危害性就更为明显。例如，某女人的叔父为先天性聋哑病患者，如果她与姑表兄结婚，其危害性可通过以下分析得知：因她的叔父为患者，可知其祖父、母均为致病基因的携带者，因而她的父亲和姑母都各有2/3的概率是致病基因的携带者，他们将致病基因传递给子女的概率为1/2，所以该女人和她的表兄各有2/3×1/2=1/3的可能为携带者，他俩婚配后所生子女的发病率应为1/3×1/3×1/4=1/36；但若她俩各自随机婚配，子女发病率为1/3×1/50×1/4=1/600（这里假定人群中先天性聋哑致病基因携带者出现的概率为1/50）。

总之，近亲结婚增加了男女双方的隐性有害基因相遇的机会，使子女中常染色体隐性遗传病发生率显著增加，同时流产率、死胎率、儿童早期死亡率、先天畸形率等也有增加。

此外，近亲结婚的后代，其智力迟钝的比非近亲结婚的高出4倍，而智力低下的则高出3.8倍。根据世界卫生组织的统计，近亲结婚的后代约有8.1%的人有遗传缺陷。由此可见近亲结婚的危害性，而避免近亲结婚是降低遗传病发病率的有效措施。为此，我国的婚姻法规定，直系血亲和三代以内的旁系血亲禁止结婚。

5 遗传咨询

临床医生或遗传学工作者就遗传病患者及其家属提出的某病的病因、遗传方式、诊断、治疗、预后和复发风险等问题给予科学的答复，并提出建议或指导性意见，以供询问者参考。

遗传咨询是预防遗传病和提倡优生的重要措施之一。遗传咨询中询问者所提的问题大致有以下几方面：

（1） 双亲中一方或家属有遗传病或先天畸形，所生育的孩子患病的概率有多少？

（2） 已生育过一个遗传病患儿，如再生育，是否会患同种病，其概率是多少？

（3） 双亲正常，为何生出有遗传病的患儿？如何治疗和预防？

（4） 孕期妇女接触过射线或某些化学物质，会影响胎儿的健康发育吗？

（5） 有遗传病的人能否结婚，其生育的子女是否一定有病？

（6） 可否近亲结婚？

（7） 某些畸形可否遗传？

（8） 遗传病的预防和治疗方法。

……

遗传咨询的步骤是：

（1）对所询问的疾病作出正确诊断，以确定是否为遗传病。遗传病的确定方法以家系调查和系谱分析为主，并结合临床特征，再借助于常染色体、性染色体分析和生化分析等检查结果，共同作出正确诊断。如确定为遗传病，还须进一步分析致病基因是新突变产生还是由双亲遗传下来的，这对预测危险率有重要意义。

（2） 确定该遗传病的遗传方式是单基因遗传病，多基因遗传病，还是染色体病。

（3） 推算疾病复发风险率。按风险程度，可将人类遗传病分为三类：第一类属一般风险率，指主要是由环境因素引起的疾病；第二类属轻度风险率，指多基因遗传病，是由遗传因素和环境因素共同作用引起的；第三类属高风险率，所有单基因遗传病和双亲之一为染色体平衡易位携带者，其复发风险较大。

（4） 向患者或家属提出对策和建议，如停止生育、终止妊娠或进行产前诊断后再决定终止妊娠或进行治疗等。

6 产前诊断

产前诊断又称宫内诊断。对孕期胎儿性别及其健康状况进行检测，目的是预防遗传病患儿的出生或对某些可治的遗传病患儿进行早期确诊和治疗。产前诊断是遗传病诊断的一种方法，是生化遗传学、细胞遗传学、分子遗传学和临床医学实践相结合的产物。近年来，由于各种新技术如高分辨显带技术，基因工程技术及绒毛吸管和培养技术等的应用，为遗传病的产前诊断开创了新的前景。

产前诊断的主要对象是：

（1） 夫妇一方有染色体数目或结构变异者，或曾生育过染色体病患儿的孕妇；

（2） 夫妇一方是染色体平衡易位携带者或具有脆性X染色体家系的孕妇；

（3） 夫妇一方是某种基因病患者，或曾生育过某一基因病患儿的孕妇；

（4） 夫妇一方有神经管畸形，或生育过开放性神经管畸形儿（无脑儿、脊柱裂等）的孕妇；

（5） 有原因不明的自然流产史、畸胎史、死产或新生儿死亡史的孕妇；

（6） 羊水过多的孕妇；

（7） 35岁以上的高龄孕妇；

（8） 夫妇一方有明显致畸因素接触史的孕妇。产前诊断主要通过观察胎儿表型的形态学特征、分析基因产物（蛋白质和酶）、检查基因载体（染色体）和鉴定基因（DNA）本身来进行诊断。

目前产前诊断的主要手段如下：

（1） 胎镜诊断，其优点是借助于内窥镜在宫内直接观察，不仅能识别胎儿是否畸形，还能提取胎儿活体组织和胎血进行检查。

（2） 超声波诊断，特别是B型超声波扫描仪的使用，可对胎儿存活与否、胎龄、胎位、羊水量、胎儿是否畸形等问题作出较准确的回答。

（3） 羊水诊断，在妊娠的第16～21周时，通过腹壁羊膜穿刺术可获得羊水，并对其各种成分进行分析检查。由于各种染色体病和先天性代谢病的发生，一般都在受精卵卵裂初期便已决定，因此，在妊娠早期采取羊水或羊水中的脱落细胞进行直接分析，或将采得的细胞经过短期培养后，进行染色体分析和酶的生化分析，以判断胎儿的染色体或代谢是否异常。

（4） 绒毛细胞检查，对所获得的绒毛细胞，经制片染色可观察X小体和Y小体，这对检查性染色体异常与防止伴性遗传病均有价值。

（5） 孕妇的血、尿检查，正常妊娠时有少量胎儿血细胞、代谢产物及蛋白质可通过胎盘进入母体血循环，故检测母体血尿可诊断胎儿的某些遗传病。

7 优生学

应用遗传学原理，研究如何改善人类遗传素质的学科。“优生学”一词是英国生物学家高尔顿（F.Galton）于1883年首先提出来的，本意是“遗传的健康”，指的是“在社会控制下，全面研究能改善或损害后代的种族素质的动因。这种遗传素质既包括体力也包括智力。”

优生学的任务有2个：

① 不断阐明有关人类各种特征遗传的本质，并判定这些特征的利弊和取舍；

② 提出旨在改进后代遗传素质的方案。目前有关人类性状遗传的知识仍较局限，判定某种性状在未来社会中的优劣或对人类进化的利弊更非易事，所以还谈不上制定增加或减少某种基因频率的方案，只能对某些已确证为有害的习俗和遗传性状采取优生措施，如制定婚姻法，对婚配、生育和生育年龄进行合理的限制，以减少因近亲结婚而产生的隐性遗传病和因母亲年龄过大而出现的先天愚型等先天缺陷的遗传病儿；通过普查，检出特定人群中某些隐性有害基因的携带者，以避免两个杂合体结婚而生出隐性纯合的患儿；通过穿刺羊膜获得羊水中的胎儿脱屑细胞或取出早期胎盘绒毛进行胎儿的产前诊断，结合必要的人工流产以防止患儿的出生；广泛设立遗传咨询点，指导正确婚姻、宣传优生优育知识等。