端粒之谜正慢慢被揭开

李双文

端粒是真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体，它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构，其作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。由于发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的，美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·布莱克本、美国巴尔的摩约翰·霍普金斯医学院的卡罗尔·格雷德和美国哈佛医学院的杰克·绍斯塔克获得2009年的诺贝尔生理学或医学奖。

然而，发现端粒和端粒酶只是人类认识它们的开端，它们的作用和功能还远不为人类所了解。今天，研究人员正在慢慢揭开端粒和端粒酶的奥秘。

端粒长了也不好

过去的研究发现，端粒能够决定寿命。当细胞分裂一次，每条染色体的端粒就会变短一些，构成端粒的一部分基因约50个～200个核苷酸会因多次细胞分裂而不能达到完全复制（丢失），细胞就会终止其功能不再分裂。因此，严重缩短的端粒是细胞老化的信号，也是寿限已到期的标志。

同时，研究也发现，无论是人还是其他动物，只要端粒较长，寿命就较长;端粒短，寿命就短。因此，也形成了一个生命的定论，端粒长就好，反之则不好。但是，新的研究发现，端粒未必越长越好，有时，长的端粒反而会造成健康问题，例如，诱发癌症并导致死亡，反而会造成短寿。

美国加利福尼亚大学旧金山分校脑肿瘤研究所的玛格丽特·兰斯彻研究小组和爱尔兰梅奥临床医学院的研究人员合作进行基因组研究时发现，两个普通的基因变异会使染色体端粒变得更长，但也会大大增加患神经胶质瘤脑癌的风险。这两个基因是端粒逆转录酶（TERT）和端粒酶（TERC）。

这两个基因都有调节端粒行为的功能，是维持端粒长度的酶。如果这两个基因发生变异，就会使染色体端粒更长，细胞变得更加强健。然而，这一特点也成为诱发神经胶质瘤的诱因。研究人员分析了1644名神经胶质瘤病人和7736名健康者的全基因组数据。结果证实，端粒逆转录酶基因和神经胶质瘤之间存在相关性，同时也确认端粒酶基因是神经胶质瘤的风险因子。

另一方面，英国莱斯特大学的研究人员对近4万人的端粒长度进行的大范围基因组分析发现，端粒短的人患心血管疾病的风险大大增加。这也意味着，端粒太短和太长对健康都不利。但是，为何端粒太长反而会患癌症呢？这主要取决于癌细胞的生长特性。一般而言，端粒长对人更好，因为这会减小健康风险、延缓衰老，但是，这也是癌细胞的特性，癌细胞会活得更长，让细胞和组织无限增生，从而形成癌症。

但是，兰斯彻等人的研究也表明，仅仅是上述两种基因的变异引起端粒较长还不足以导致神经胶质瘤，因为人的大脑还有其他特殊保护机制。而且，临床上被诊断出患神经胶质瘤的人也很少见，这说明癌症并非只是由一种因素决定。不过，需要警惕的是，端粒逆转录酶基因和端粒酶基因变异不只是与神经胶质瘤有关，前者变异还与肺癌、前列腺癌、睾丸癌和乳腺癌有关，而后者变异则与白血病、结肠癌、多发性骨髓瘤等疾病有关。同时，两者都变异则会增加突发性肺纤维化的风险。

贫穷和生活压力大缩短端粒

端粒不只是基因和遗传的问题，也与环境有关。新的研究发现，环境越差，例如越贫困，人的端粒越短，因而寿命也较短。

美国约翰·霍普金斯大学公共卫生学院的格兰杰等人研究了美国底特律市的贫穷及中产阶级下层的黑人、白人及墨西哥裔居民的端粒，结果令人吃惊。由于经济条件差和承受生活重担，穷人的端粒与生活环境优越的人们相比会更短，也因此会缩短DNA序列，导致寿命减少。

格兰杰等人的研究发现，无论底特律市的低收入居民属于哪个种族，其端粒的长度都要低于美国人的全国平均水平。但是，穷人的端粒较短也表现出较大的复杂性。总体而言，端粒长度在不同的种族、收入水平之间存在明显的差异性。底特律的贫穷白人的端粒最短，但处于中产阶级下层的底特律白人则拥有最长的端粒。不过，无论收入高还是低，黑人所拥有的端粒长度都大致相同，但贫穷的墨西哥裔居民的端粒长度比收入较高的墨西哥裔居民要长。

尽管此项研究的总体结果是，底特律穷人的端粒都要比富人短，但是此项研究中墨西哥裔贫民的端粒长度比非贫困墨西哥裔居民更长却令人困惑，可能的原因是，墨西哥裔贫民在成长环境中的压力要小一些。而且，墨西哥裔贫民有一套扶助体系以及不会挫伤自我价值感的文化取向。另外，黑人所拥有的端粒长度都大致相同的原因可能是，贫穷和非贫穷黑人在日常生活中的隔绝不像白人社会那么明显。这也能解释为何贫穷白人的端粒最短，因为在白人群体，低收入与高收入者的隔离或界线比较显著。

当然，仅仅靠格兰杰等人的一项研究结果并不足以说明问题。但是，也有其他一些研究结果在佐证格兰杰等人的研究。例如，2014年美国普林斯顿大学和宾夕法尼亚州立大学进行的一项研究证明，贫穷家庭儿童的端粒较富有家庭孩子的端粒更短。研究人员对40名9岁黑人男孩进行研究，结果发现，在贫穷环境下长大的儿童的端粒较短，这说明，有压力的生活环境会对儿童的DNA产生影响。但是也有人认为，这一研究的样本较小，说服力不太强。

此外，美国斯坦福大学进行的一项研究结果也表明，在贫穷的生活条件下，人们会面临更多的压力，例如会为一日三餐忧虑。在较大和长期的压力之下，染色体的端粒也会因为压力而缩短。

上述这些研究为环境影响端粒的长短提供了一些证据，但要具体阐明其中的原理，还需要更深入的研究。

好的生活方式会延长端粒吗？

既然贫困和恶劣的环境可能导致端粒变短，也因此而让人减寿，那么，生活富裕和良好的生活方式是否可以让端粒变长，从而使人变得健康和长寿呢？如果这个问题能得到满意答案，就能从正反两方面证明，环境确实能影响端粒的变长或变短。

生命和健康在于运动，因此，运动和健身是联系在一起的，运动也被视为一种良好的生活方式。现在，一项研究表明，经常参加体育运动要比每天大部分时间都坐着的人能增加端粒的长度。发表于2014年9月3日的《英国运动医学杂志》上的一篇论文指出，减少久坐时间和增加运动时间可以明显增加端粒长度。

研究人员随机选择了年龄为68岁的49名经常久坐并且肥胖的受试者，将他们分为两组：甲组（试验组）接受个性化的运动指导，乙组（对照组）只接受常规护理。试验组的运动量通过每7天一次的日记、填写运动量调查问卷和使用计步器来进行评估，坐的时间长短则通过国际体力活动调查问卷来评价。同时，研究人员对受试者的白细胞端粒长度进行了跟踪测定。试验期为6个月。

在研究结束后，研究结果显示了比较复杂的情况。试验组和对照组每天坐着的时间都大量减少，但试验组每天的行走步数和运动时间有大量增加。行走步数增加与端粒长度的改变没有明显的相关性，而且中等强度的运动增加还与端粒长度稍有一些负相关关系，即运动增加端粒还有缩短，但是，对于试验组来说，减少久坐时间可以明显让端粒长度增加。

这个研究尽管在总体上可以解读为减少坐着的时间和增加运动可以让端粒长度增加，但是，由于样本量较小，并不能完全说明问题。而且，此次的参与者是肥胖的老人，运动量的大幅增加反而会导致他们机体的损伤，因此才会出现运动增加，反而造成端粒略微缩短的现象。另外，这项研究发现，久坐时间减少与端粒长度增加相关，但这只是出现在试验组中，而且试验组也只有12人被测试，因此还需要更多的研究结果来证实。

不过，这一研究得出的一个结果可能得到重视，即运动增进健康的机理不只是因为增强人们的心血管机能和其他生理机能，而且可能会增加端粒的长度。

基因操作延长端粒可行吗？

既然端粒长度决定寿命和健康，是否可以从基因调控来延长端粒，从而让人长寿和健康呢？

延长端粒的最有效方式是利用端粒酶影响端粒。端粒酶包括端粒逆转录酶和端粒酶，统称端粒酶，其中前者延长端粒的作用得到证明。美国斯坦福大学医学院的研究人员发现，把编码端粒逆转录酶的信使RNA（mRNA）改造后输入人体细胞，结果迅速而有效地增加了端粒长度。

这项研究也表明，尽管端粒逆转录酶可以增加端粒的长度，但只是暂时性的，能让端粒在4小时内保持长度的增加。在两天后，新延长的端粒便开始随着细胞分裂逐步缩短。这个结果当然也显示了矛盾的现象。如果让端粒增加长度，就有可能让人患癌。但是，现在端粒逆转录酶可以在短暂的时间内增加端粒长度表明可以不会让细胞无限地增殖，因而避免了癌症的产生。但是，这种短暂增加端粒长度的效果也不足以产生让人长寿的作用。

所以，延长端粒可能是一把双刃剑，既有可能增进健康和延长寿命，也有可能让人患癌。因为，在成年人的机体中，端粒酶的活性大部分局限于干细胞中，在大部分的人类细胞中端粒酶活性是缺失的，当端粒酶缺失时，端粒就会缩短细胞的寿命以抑制肿瘤的发生。但是，如果人为改变人体细胞中端粒酶的活性，以延长端粒，就有可能在延长寿命的同时增加患癌的风险。

【责任编辑】张田勘