依那普利叶酸片治疗H型高血压效果的Meta分析

张医虎，寿松涛，刘艳存，王黎明

(天津医科大学总医院，天津 300070)

WHO疾病防治中心(CDC)疾控分类目录认为，健康成人空腹血浆同型半胱氨酸(Hcy)为5～10 μmol/L。当 Hcy＞10 μmol/L 时，属于高 Hcy血症。伴高Hcy血症的原发性高血压为H型高血压［1］。据报道，高血压和高Hcy血症在增加心脑血管疾病发生中有协同作用［2］。控制危险因素，避免心脑血管事件的发生、发展是治疗H型高血压的根本目的。研究［3］表明，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类降压药物和叶酸在降低心血管事件上具有显著协同作用。依那普利叶酸片是我国自主研发的用于治疗H型高血压药物，依那普利可降低高血压患者血压，叶酸可降低患者Hcy水平。但目前国内对于依那普利叶酸片治疗H型高血压均为小规模研究。本研究通过循证医学系统评价的方法对依那普利叶酸片治疗国人H型高血压患者的临床疗效进行Meta分析，以探讨依那普利叶酸片治疗高血压的临床效果及应用前景。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法 以“依那普利叶酸片”、“H型高血压”为关键词，检索中国知网数据库、万方数据库、维普数据库、Pubmed、Nature、Md Consult、Science Now等电子数据库。收集2008～2014关于依那普利叶酸片治疗H型高血压临床疗效的随机对照试验。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:试验组和对照组研究对象均为基本情况匹配的H型高血压患者，排除继发性高血压、严重心肝肾功能不全、恶性肿瘤、代谢性疾病、肝肾功能不全、既往有缺血性脑血管病史者及近期服用过叶酸片者、对ACEI降压药物过敏或不能耐受者、不能坚持服药或不能接受随访者等;试验类型均为随机对照试验，试验组采用依那普利叶酸片治疗，对照组采用依那普利治疗;文献要求可提取到样本量、均数和标准差等资料。排除标准:非随机对照试验;未设立对照组或对照组未采用依那普利治疗;重复发表的文献及综述性的文献;同一人群发表的相似文献;只有摘要无全文的文献资料及数据不完整无法利用的文献。

1.3 数据提取 由2位研究员进行独立评价，根据纳入和排除标准提取相关数据，进行交叉对比，如有争议，通过评价员间相互讨论解决，如仍有不同意见则咨询第3位评价人。提取的主要内容包括纳入研究的基本情况、试验的设计情况、评价指标等。

1.4 统计学方法 采用 Riview Manager5.1.1软件。计量资料采用MD及95%CI表示，计数资料采用OR及95%CI表示。研究结果是同质性时采用固定效应模型分析;研究结果存在异质性时采用随机效应模型。逐一删除纳入研究进行敏感性分析以评价单一研究对总体结果的影响。以各项研究的MD值为横坐标，其相应的SE值为纵坐标，用Riview Manager5.1.1软件绘制倒漏斗图，分析纳入文献是否存在发表偏移。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征 最初检索到461篇文献，根据题目和摘要等剔除230篇文献，进一步对全文信息及数据完整性等进行评价，结果纳入符合标准文献 21篇［4～24］。共 2378例患者，其中试验组1196例，对照组1182例。随访时间5周～12个月。Hcy测定方法有Agilent1100液相色谱仪、高效液相色谱荧光法、循环酶法、ELISA法、酶联免疫分析法、荧光偏正免疫分析法。

2.2 Meta分析结果 纳入研究存在异质性，采用随机效应模型分析。依那普利叶酸片与依那普利在降低收缩压(MD=-5.92，95%CI为 -7.81～-4.04，P ＜0.05)、舒张压(MD=-6.06，95%CI为 -7.66～ -4.45，P ＜0.05)、Hcy(MD=-3.96，95%CI为 -5.51～ -2.42，P ＜0.05)方面差异有统计学意义，在预防心血管事件(OR=0.31，95%CI为0.13～0.77，P ＜0.05)、脑血管事件(OR=0.29，95%CI为0.20～0.42，P ＜0.05)方面差异有统计学意义，在预防心脑血管死亡事件(OR=0.28，95%CI为0.08～1.05)方面差异无统计学意义。由Riview Manager 5.1.1软件绘制的倒漏斗图发现，漏斗图不对称，说明研究资料存在发表偏移。见图1。

图1 倒漏斗图评价发表偏移

3 讨论

Hcy是一种含硫基的非必需氨基酸，参与体内一碳单位的转移，于1932年由Butz和Vincent du-Vigneaud从膀胱结石中首次分离出来。Hcy动物蛋白内含量丰富，而在人体内含量极微。血浆总Hcy水平每升高5 μmol/L，冠状动脉疾病危险度增加33%，脑血管疾病危险度增加59%，外周血管疾病危险度增加60%［25］。研究［26］发现，补充叶酸能使Hcy下降超过20%，进而使脑卒中风险显著下降25%。研究［27］显示，成年高血压患者平均Hcy水平为15 μmol/L，75%的患者(男性91%、女性63%)伴血浆Hcy升高。1969年，Mc Cully以Hcy血症的病例研究为基础，发现两种Hcy代谢中间产物可使全身动脉粥样硬化和血栓形成;19世纪70年代初，他又通过动物模型证实，Hcy血中蓄积可致血管内皮毒性和类似血管损害。19世纪80年代至今，大量循证医学研究提出，可将血中Hcy水平升高视为动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、脑卒中和深静脉血栓发生发展的可干预的危险因子。

自2008年国内学者提出“H型高血压”以来，H型高血压的发病机制及治疗成为国内学者研究的热点。目前H型高血压的发病机制［28］主要有:①Hcy可产生一系列活性氧中间产物如超氧化物、羟基等，促进一氧化氮合成酶的过程，从而减少内皮衍生松弛因子，由此影响到血管运动过程。②血清中的Hcy借助对血管的损害，对动脉壁内皮构成一定损伤，使动脉壁弹性得到改变。③不断升高的Hcy使血管平滑肌细胞内钙离子快速聚集，导致血管快速收缩。④升高的Hcy可致血管平滑肌增殖，增加动脉壁中层平滑肌的数量，使其顺应性相应下降;同时Hcy的升高亦会诱发凝血酶产生，进而导致动脉粥样硬化性血栓形成，此为诱发心肌梗死、脑梗死的重要原因。Hcy在体内主要通过再甲基化、转硫作用两种途径进行代谢［29］:①在蛋氨酸合成酶的催化作用下，以维生素B12为辅酶，以N-5甲基四氢叶酸为甲基供体，Hcy被甲基化生成蛋氨酸。此过程的关键酶是维生素B12为辅酶的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)，该酶使N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原为N5-甲基四氢叶酸。②Hcy与丝氨酸结合，在胱硫醚-β-合成酶(CBS)催化作用下，以维生素B6为辅酶，生成胱硫醚，后者再裂解为半胱氨酸和α-酮丁酸，参与代谢，形成转硫途径。由于B族维生素(维生素B12、维生素B6、叶酸)与Hcy的代谢过程密切相关，对患者补充B族维生素可能是治疗H型高血压的有效方法。通过临床实践，当患者机体补充叶酸、维生素B6及维生素B12后，Hcy下降幅度较明显，证实补充B族维生素有助于H型高血压的防治。

依那普利叶酸片为ACEI与叶酸的复合制剂，作为治疗H型高血压的药物于2008年3月获得国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市。本研究经Meta分析显示，依那普利叶酸片与依那普利在降低H型高血压患者SBP、DBP、Hcy、预防心脑血管事件有统计学意义，预防心脑血管死亡事件方面差异无统计学意义。证实依那普利叶酸片治疗H型高血压效果优于依那普利。本研究漏斗图尚不对称，提示存在发表偏移。发表偏倚是 Meta分析中最常见的系统误差。本研究出现偏倚的主要原因:①检索的局限性，引文追溯中可能发生参考偏倚;②受文献作者、研究者、杂志编审者对文献的主观因素影响，发表性偏倚不可避免;③两位观察员的主观因素;④文献数量偏少;⑤研究对象年龄存在差异，血压、Hcy等基础水平差异;⑥血压测定时间、测定时患者安静状态不一，Hcy测量方法、时间不同，Hcy数值精确度不同，随访时间长短不同等;⑤试验规模大小不同等。

总之，我国H型高血压发病率较高，由此引发的心脑血管事件发生率逐年升高，而关于H型高血压的研究报道不多，人们对H型高血压的重视程度尚不够。本Meta分析结果显示，依那普利叶酸片在降低H型高血压患者的SBP、DBP、Hcy、预防心脑血管事件方面优于依那普利，在预防心脑血管死亡事件方面尚不能定论。本研究未分析依那普利叶酸片治疗H型高血压过程中不良反应事件，且本次分析存在发表偏移。鉴于上述不足，建议进一步行大样本量大规模依那普利叶酸片治疗H型高血压的临床研究，以明确依那普利叶酸片对H型高血压的临床疗效，降低心脑血管事件发生率。

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