依维莫司治疗多线化疗后晚期非小细胞肺癌的临床疗效和安全性分析

王键玮，李爱洁，郭 磊，赵 书，陶海涛，汪进良，胡 毅

解放军总医院 肿瘤内一科，北京 100853

依维莫司治疗多线化疗后晚期非小细胞肺癌的临床疗效和安全性分析

王键玮，李爱洁，郭 磊，赵 书，陶海涛，汪进良，胡 毅

解放军总医院 肿瘤内一科，北京 100853

目的 探索依维莫司联合靶向治疗或化疗对多线治疗后的晚期非小细胞肺癌的临床疗效和安全性。方法 回顾性分析我院2013年5月- 2014年5月采用依维莫司联合靶向治疗或化疗的方案以小剂量逐渐加药法治疗21例多线治疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效和不良反应情况。结果 21例中，男18例，女3例，中位年龄52岁，肿瘤分期均为Ⅳ期。4例因2级/3级不良反应放弃服药，稳定9例（52.9%），疾病进展8例（47.1%），未出现完全缓解和部分缓解患者，疾病控制率52.9%。中位无进展生存期3个月（95% CI：2.337 ～ 3.663），中位生存期7.8个月（95% CI：6.187 ～ 9.413）。患者耐受基本良好，出现4例3级/4级不良反应，表现为口腔炎和间质性肺炎，其余不良反应均为1级/2级。结论 依维莫司联合化疗或靶向治疗，以小剂量逐渐加量法治疗多线治疗后进展晚期非小细胞肺癌临床疗效较好，耐受性良好。

非小细胞肺癌；依维莫司；不良反应

网络出版时间：2015-04-15 10:26 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150415.1026.001.html

肺癌是目前高发病率及致死率的恶性肿瘤之一。在2014年10月柳叶刀杂志最新发表的数据中，全球的肺癌5年生存率不足20%［1］，而在中国最新的调查中，肺癌的5年生存率更低，为16.1%［2］。其中以非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）为甚，其发病率约占肺癌总发病率的85%，且确诊时多为晚期。随着晚期肺癌治疗的进展，治疗模式由化疗逐步发展到个体化的分子靶点治疗。化疗的疗效有限，标准的含铂双药方案的中位生存期只有1年左右［3］；而靶向治疗相对局限，一方面仅对某些分子亚群有效，另一方面其靶点的信号通路改变后极易产生获得性耐药，抑制疗效［4］。肺癌患者经过三线治疗进展后，没有更多的标准治疗方案。依维莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂，为干扰细胞信号转导的激酶抑制剂。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，作为PI3K/AKT通路的下游效应分子，参与多种肿瘤的发生、发展，在细胞生长、增殖、凋亡、代谢、细胞周期调控及血管生成等过程中发挥着重要的生物学作用［5］。目前依维莫司已被批准用于肾癌、乳腺癌等多种肿瘤的治疗。2013年也被我国批准用于晚期肾癌的治疗，并且在肺癌中的研究也在有序进行。本研究收集了我院肿瘤内科收治的21例接受依维莫司治疗的多线化疗失败后的晚期NSCLC临床病例资料，以此探讨依维莫司对此类患者的临床疗效和安全性。

资料和方法

1 临床资料 收集2013年5月- 2014年5月我院收治的采用依维莫司联合靶向治疗或化疗治疗多线化疗后的晚期NSCLC患者21例。其中男性18例，女性3例；年龄40 ～ 87岁，中位年龄52岁；ECOG评分为0 ～ 2分；肿瘤临床分期为Ⅳ期；病理类型18例为腺癌，2例为腺鳞癌，1例为大细胞癌；吸烟13例，不吸烟8例。主要转移部位包括肺（12/21，57.1%）、脑（10/21，47.6%）、骨（14/21，66.7%）、肝（8/21，38.1%）、肾上腺（5/21，23.8%）、其他（11/21，52.4%）。患者既往接受过3 ～ 7线方案的全身治疗，中位治疗为接受5线方案治疗；所有NSCLC患者均接受EGFR基因、ALK基因检测，其中12例（57.1%）为EGFR基因突变型，且接受过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）治疗，如厄洛替尼或吉非替尼；1例ALK基因突变，接受克唑替尼治疗。既往化疗药物中含有培美曲赛18例（85.7%），顺铂21例（100%），多西他赛21例（100%），吉西他滨14例（66.7%），白蛋白紫杉醇11例（52.4%），顺铂21例（100%），卡铂15例（71.4%），贝伐珠单抗16例（76.2%），替吉奥9例（42.9%），其他化疗药物8例（38.1%）（表1）。全部患者临床病历资料完整，且定期随访至病情进展或死亡。

2 治疗方法 采取依维莫司联合化疗或靶向治疗。联合的化疗药物为治疗晚期NSCLC的标准化疗药物，包括培美曲塞、吉西他滨、多西他赛等；靶向药物为EFGR受体抑制剂，包括吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼。依维莫司的给药方法为小剂量逐步加药法，即初始剂量为5 mg，1次/3 d，口服；根据不良反应发生情况调整剂量，若无不良反应或较轻，根据患者病情及一般情况，1周后加量到5 mg或10 mg，1次/d，口服，直到肿瘤进展或不良反应难以耐受。

3 疗效及不良反应评价 所有患者治疗前进行基线评估，包括胸部、腹部、头颅的影像学检查以及骨扫描。按WHO实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）进行评价［6］，观察指标包括完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）和进展（progressive disease，PD），疾病控制率（disease control rate，DCR）。无疾病进展生存时间（progression-free survival，PFS）定义为从首次给药至有客观证据证实的疾病进展的时间。多线治疗的生存时间（overall survival，OS）定义为开始多线治疗至死亡或最后一次随访时间。不良反应评价按NCI-CTC（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria）4.0版本进行评价［7］，标准为0 ～ 4度。

4 统计学方法 本组数据使用SPSS20.0统计软件，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，率的比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　NSCLC患者临床基线特征分析Tab. 1　Baseline characteristics and constituent ratio of NSCLC patients

结　果

1 近期疗效及生存率 21例中，服用依维莫司时间为2 ～ 38周，中位服药时间12周。4例因不良反应在用药1个月内停药，其中2例因3级口腔炎影响进食停药，2例出现2级腹泻自主停药。在可进行疗效评价的17例中，SD 9例（52.9%），PD 8例（47.1%），无CR和PR的患者，DCR （CR + PR + SD） 52.9%。随访日期截止至2015年1月30日，随访时间2 ～ 21个月，17例的PFS为1.4 ～ 9.5个月，中位PFS为3.0个月（95% CI：2.337 ～ 3.663），OS为2.1 ～ 13.5个月，中位OS为7.8个月（95% CI：6.187 ～ 9.413）。依维莫司联合靶向治疗组共7例，SD 4例，PD 3例；依维莫司联合化疗组10例，SD 5例，PD 5例。两组近期疗效差异无统计学意义（P=0.580 6）。

2 不良反应 本组不良反应主要为口腔炎7例（33.3%）、咳嗽6例（28.6%）、胸闷5例（23.8%）、腹泻3例（14.3%）等，多数为1级/2级不良反应，3级/4级不良反应为口腔炎3例（14.3%）和非感染性肺炎1例（4.8%）。见表2。

表2　依维莫司不良反应分析Tab. 2　Adverse events and constituent ratio of everolimus

讨　论

晚期NSCLC的治疗方案以含铂两药和个体化的分子靶向治疗为主，耐药的出现导致了化疗的失败，使进展后的药物选择成为另一个难题。失败后的药物选择范围非常少，而三线治疗以后的选择无标准方案。

近几年随着依维莫司的上市，国内外针对mTOR通路的探索研究以及临床试验越来越多，其中也包括对晚期NSCLC的研究［8］。研究发现，依维莫司在治疗晚期NSCLC中可以逆转靶向治疗或化疗耐药作用。通过细胞实验的研究发现，在EGFR-TKI耐药的肺癌细胞株中mTORC2相关的信号通路被激活［9-10］，而特异性的mTOR抑制剂可成为EGFR-TKI耐药的新策略。另一项研究报道称依维莫司联合吉非替尼可显著减少对MAPK和mTOR通路的激活［11］，抑制肿瘤细胞的生长。还有一些实验［12-13］证明了通过抑制mTOR通路，减少mTOR和AKT的磷酸化，下调抗凋亡蛋白，使肺癌细胞凋亡增加，进而达到逆转顺铂耐药的作用。这些实验都为依维莫司联合靶向治疗或化疗用于非小细胞肺癌的治疗提供了基础依据。

依维莫司的肺癌的临床试验中，Papadimitrakopoulou等［14］和Ramalingam等［15］的两项临床试验，分别为依维莫司联合厄洛替尼和依维莫司联合多西他赛用于晚期NSCLC的二、三线治疗，两组试验在保证患者耐受性及疾病控制率等条件下，都将依维莫司推荐的给药剂量定为5 mg/d。两组DCR分别为50%和70%，联合化疗组的中位生存为9.6个月。Price等［16］的一项Ⅱ期临床试验中，将依维莫司和吉非替尼联合用于治疗晚期NSCLC中，同样是5 mg/d服用依维莫司联合靶向治疗，中位PFS为4个月，中位OS为12个月。根据现有试验数据，综合考虑多线治疗患者的一般状况及生活质量，本研究探索依维莫司的给药方式为小剂量逐步加量法，初始剂量5 mg，1次/3 d，根据不良反应的发生情况逐渐调整到5 ～ 10 mg，1次/d。虽然本研究患者多为四线治疗后，但从近期疗效上看，DCR为52.9%，PFS为3个月，中位OS为7.8个月，与既往研究比较，对于多线化疗患者而言临床获益较好。近期国内一个NSCLC的多线治疗的研究中，回顾分析了四线及以上的NSCLC患者生存情况，结果四线治疗的中位PFS为2.6个月，四线治疗后的OS为10.1个月，DCR为38.6%［17］。对比后，本研究中DCR明显好于该研究，PFS也较其研究有所延长，但OS小于该研究，可能因为本研究的中位治疗为五线治疗，患者的生存情况较四线治疗的患者差，并且样本量太小，还需要更大样本研究支持。

在安全性方面，Motzer等［18］在Ⅲ期转移性肾癌的临床研究中，常见的不良反应为口腔炎（44%）和腹泻（30%）。最严重的不良反应为间质性肺炎。Yao等［19］的研究中依维莫司相关性间质性肺炎的发生率为17%，3级以上为2%。本研究的不良反应主要为口腔炎（33.3%）、咳嗽（28.6%）、胸闷（23.8%）、腹泻（14.3%），出现4例3级不良反应，包括3例口腔炎和1例间质性肺炎，不良反应的发生率较国外研究低。考虑咳嗽和胸闷等症状，除了与依维莫司联合治疗有关，还可能与晚期伴多发转移的肺癌患者肺功能较差有关。所以服药过程中需密切监测不良反应的情况，以便及时做出处理。

综上所述，依维莫司作为mTOR的抑制剂，可以逆转EGFR抑制剂及化疗药物的耐药作用，延长多线化疗进展后的晚期非小细胞肺癌的生存期。且小剂量逐步加药法可以作为一种依维莫司的服药模式在晚期恶性肿瘤患者的临床实践中推荐使用。但本次研究的病例数较少，期待更多更大样本的Ⅲ期临床试验。

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Efficacy and safety of everolimus for patients with advanced non-small cell lung cancer after failure of multi-line therapy

WANG Jianwei， LI Aijie， GUO Lei， ZHAO Shu， TAO Haitao， WANG Jinliang， HU Yi
No.1 Department of Medical Oncology， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China
Corresponding author: HU Yi. Email: huyi0401@aliyun.com

Objective To investigate the clinical efficacy and adverse events of everolimus treated in patients with advanced nonsmall cell lung cancer （NSCLC） who underwent multi-line therapy. Methods Clinical data about 21 patients who underwent everolimus combined with targeted therapy or chemotherapy in our hospital from May 2013 to May 2014 were retrospectively analyzed to assess efficacy and toxicity. Results Of the 21 patients， 18 males and 3 females with median age of 52 years were in IV tumor staging. Four cases gave up for grade 2/3 adverse events， stable disease was found in 9 cases （52.9%） and progressive disease in 8 cases （47.1%）， resulting a disease control rate of 52.9%. The median progression-free survival was 3 months （95% CI: 2.337-3.663） and the median overall survival was 7.8 months （95% CI: 6.187-9.413）. The main grade 3/4 toxicity was stomatitis and interstitial pneumonia. Conclusion Everolimus combined with targeted therapy or chemotherapy in a way of gradually increasing the dose of everolimus shows good objective responses and well tolerance in advanced NSCLC patients undergoing multi-line treatment.

non-small cell lung cancer； everolimus； adverse reaction

R 734.2

A

2095-5227（2015）07-0664-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.07.007

2015-03-19

王键玮，女，硕士。Emal: wangjw99@126.com

胡毅，男，博士，主任医师，教授。Email: huyi0401@ aliyun.com