雌激素受体与相关疾病研究进展

[摘要]雌激素受体（ERα）是一种蛋白质分子，作用是与雌激素结合成为激素-受体复合物，使雌激素发挥生物学效应。作为配体活化转录因子的核受体家族成员之一，雌激素参与靶细胞的增殖与分化。经过多年的研究调查显示：雌激素受体的功能受很多因素的影响，主要是因子的调节。它还与很多疾病有着密切关系。该文旨在介绍与其有关的几类调节因子与相关的疾病以及环境对其的影响。

[作者简介]郭鹏威 (1979.7- ),男，广西扶绥人，研究生，主治医师，研究方向：肾小球疾病，血液净化。

[通讯作者]王洁（1969. 11-）, 女，教授 , 主任医师，硕士生导师 ,研究方向：肾小球疾病。

The Research Progress of Estrogen Receptor and Related Disease

GUO Pengwei WANG Jie

Department of Nephrology, Youjiang medical school affiliated hospital, Baise, Guangxi Province, 533000 China

[Abstract] Estrogen receptor-α (ER alpha) is a kind of protein molecule, the role is in combination with estrogen become estrogen receptor complexes, making estrogen produce biological effect. As a member of the nuclear receptor family of ligands activation of transcription factors, estrogen take part in the proliferation and differentiation of target cell. After years of research shows that: the function of the estrogen receptor is affected by many factors, mainly is the adjustment factor. It also has close relationship with many diseases. This paper aims to introduce its associated with related types of regulating factor and the influence of environment on the disease.

[Key words] Hormone receptor (ER alpha) regulating factor; Disease; Environment

作为激素受体家族中重要一员,雌激素受体既具核受体,还具膜受体 [1]。两种受体都能经过细胞内信号通路诱导基因转录并与某些疾病有关 [2]。经过查阅,对雌激素受体的调节因子,相关疾病以及环境对其的影响有更多了解。

1　对雌激素受体有调控作用的辅助调节因子

雌激素受体基因转录主要受到调节因子的调控。这些调控因子包括了共抑制因子与共激活因子。一些因子是采取直接参与的方式,一些是采取改变靶基因启动子区域的组蛋白修饰水平的方式 [3- 5]。

1.1　SPC/p160家族

作为雌激素受体的共激活因子。它与活化的雌激素受体结合。它主要起到上调基因的功能作用,通过募集一些共激活因子来改变染色质的结构。这些共激活因子有组蛋白甲基转移酶与组蛋白乙酰化转移酶。SPC/p160家族的家族成员：CBP,p300/ CBP,SRC- 1等。它与雌激素的相关疾病有关。主要因为它参与雌激素受体相关组织细胞的增殖与凋零 [6- 8]。它还与乳腺癌细胞中的雌激素受体的靶基因的表达有关。

1.2　LR P16

作为雌激素受体的共激活因子。LRP16结合于雌激素受体的AF1区(雌激素受体两个转录活性区之一,位于N末端)。它是雌激素受体的靶基因。它经过增强雌激素受体介导的基因转录活性促进乳腺癌细胞(MCF- 7细胞)的增殖,同时还具有可以促进细胞侵袭生长的能力 [9- 10]。

1.3　PNR C and PNR C2

作为雌激素受体的共激活因子,它们是近年来最新研究发现的结果。两者不仅在C-末端区域相似,而且在结构和功能上的作用是相似的。它们自身的C-末端的S- E- P- P- S- P- S(富含脯氨酸)不仅是它们上调功能的发挥场所,还是与雌激素受体的结合的关键。它们的不同点：前者可以分别和雌激素受体的两个区域相结合(AF1,AF2),而后者只能与雌激素受体的AF2区域结合 [11- 13]。后者的共激活能力比前者强,原因是由于前者N-末端具有抑制自身激活功能的序列,但后者的N-末端比前者相对而言要小。前者对雌激素受体活性的调节功能在正常乳腺和乳腺癌的发展中起到很重要的作用 [14]。这些都基于前者是一个肿瘤相关基因,有致癌作用。

1.4　N- COR and SMR R T

作为雌激素受体的共抑制因子,N- COR and SMRRT主要起到降低雌激素受体介导的基因转录。它的机制是经过和组蛋白去乙酰化酶复合物的结合,从而使其去乙酰化,染色质的结构变化。多年的研究实践表明了,在E2的存在下,ERα复合物可连接Siah2,从而降解N- COR蛋白质的水平。

2　雌激素受体的相关疾病

2.1　雌激素与ER对系统性红斑狼疮(SLE)发病的作用

雌激素引起的免疫异常是通过ER的变化而产生的。ER与其配体结合后构象发生变化,形成ER和配体复合物,随后与靶基因上的雌激素反应元件结合,通过辅助因子与蛋白相互作用启动转录,影响细胞增殖和分化从而赋予雌激素对基因的可诱导性。Dhaher等 [15]动物研究表明在MRL/LPr狼疮鼠中雌激素加重病情是通过改变组织细胞胞质溶胶中ER含量和亲和力来完成的。SLE患者淋巴细胞ER明显高于对照组,故SLE患者雌激素功能亢进发生在受体水平。由于ER升高,雌激素作用加强,激活免疫系统,特别是体液免疫及补体系统,故容易发生自身免疫病。雌激素使T细胞上Bcl- 2表达提高是因为雌激素和其受体结合,神经钙蛋白的表达增加,从而激活T细胞, 使T细胞Bcl- 2的表达增加,从而使B细胞凋亡增加,释放抗原,导致自身抗体的大量产生,诱发SLE的产生或加重病情。

2.2　雌激素受体与骨质疏松症(bone rarefaction,BR )

骨质疏松症是由于多种因素所引起的一组常见的骨病。骨质疏松症主要具有单位体积内骨组织量减少的特点 [16]。是一种代谢性骨病变。它常见易于骨折、骨骼疼痛。多见于老年人。我国的基本国情就是人口的老龄化,伴随着老年人口的增多,骨质疏松症已经成为了我国的一个威胁人们健康的重大问题。近年来,这个问题备受关注,关注点主要聚焦在如何有效逆转患者的病情,它的危险因素是什么,如何防治骨质疏松。

雌激素受体是骨皮质代谢中必不可少的调节因子,它居于骨骼肌细胞中,它对骨病有着很重要的影响 [17]。研究表明,雌激素经雌激素受体介导刺激生成OB,对破骨细胞进行抑制,依此来平衡骨形成与骨吸收,这都基于骨是雌激素发挥功能的靶器官之一。近来,学术界普遍认为雌激素受体是BR的易感基因。雌激素受体在骨骼肌细胞中受到双重影响(选择性雌激素和雌激素受体调节因子)。维持骨质量是防治骨质疏松的重要方法之一,目前公认的维持骨质量的途径是耐力练习加激素替代疗法。用药然而,对于激素替代疗法还是有其弊端的,比如,它会增加乳腺癌,心脏病的风险或对其用药的剂量和用药的途径也必须格外严谨。因此,发现更加安全高效的方法是今后研究骨质疏松症的主要方向。

2.3　雌激素受体与乳腺癌

乳腺癌是一种恶性肿瘤,它主要发生在乳腺腺上皮组织。在世界范围内,女性的发病人数占所有患乳腺癌人数的99%,然而男性患者仅占1%。研究表明,乳腺癌发生的原因之一就是因为雌激素受体转录激活活性和其表达水平的增高 [18]。雌激素不仅影响乳腺癌的发生,而且还对它的后期增长和转移密切相关。现在抗雌激素内分泌在临床上常用于治疗雌激素受体呈阳性的乳腺癌病患。比如对目前来说,临床上常用它莫昔芬,但是它有弊端在子宫中可表现雌激素激动剂的作用,简单来说,通过它的作用可能会增加子宫内膜癌的发病率。所以它莫昔芬还是要辩证对待。今后雌激素对乳腺癌的治疗方面还需要大量的研究实验。

2.4　心血管疾病(CDV)

经过大量的实验研究显示雌激素对心血管疾病(CDV)有很好的保护作用。在临床上,常常应用雌激素来降低血压,治疗心肌缺血,防治心室的体积增大以及治疗动脉粥样硬化。其中尤其是动脉粥样硬化,下面来做简单的阐述：动脉粥样硬化的发生,发展和转归都需要雌激素受体的协助,但是雌激素作用于血管内皮细胞与血管平滑肌,诱导血管的舒张。大量的研究数据表明：雌激素受体因为其多态性,所以既能对动脉粥样硬化的产生和发展产生影响,还会导致冠状动脉疾病。就目前,国内外的情况而言,雌激素受体的基因多态性对心血管系统的影响有很多的研究结果,其中不乏进展性的成果 [19]。但是,研究大多都只聚焦在其生物作用上,在雌激素受体的因子相互作用,保护作用以及它与冠心病的联系上还未有过多的涉及,这些问题将成为我们今后在研究雌激素受体对心血管疾病上的重点。

3　环境对雌激素受体的影响

随着社会经济的发展,工业,农业的迅速发展,人们生活水平的提高。环境的污染越发的严重,主要表现在：工业废水,废渣；农业化学肥料的滥用；生活垃圾的乱排,乱放。在学术界,将环境的污染物称为环境雌激素,它可以激活雌激素受体,减弱它的活性。常见的环境雌激素有TCDD,STP,戴奥辛以及3MC等等。上面提及的环境雌激素都可以通过AHR(环境激素都是其配体)得以激活雌激素介导的基因转录。目前对环境雌激素的认识还并不是特别充分,在这个领域还需更多的研究。但是有一点是绝对肯定的：环境的污染对雌激素受体的影响是不良的,为了身体健康,应该好好保护环境 [20- 21]。

4　结论

雌激素受体发挥生物学功能,得依靠靶基因的调控。雌激素受体介导的基因转录因子是对雌激素受体起调控作用的分子,为两类(共抑制和共激活分子),共抑制主起下调作用,共激活起上调作用。在这个领域中,辅助因子与基因转录的遗传学机制是研究的热点课题。目前,世界公认的转录调控的机制与染色质的结构变化有关。雌激素参与了人体多组织(骨骼,乳腺,中枢神经组织以及生殖道)的生理活动。虽然雌激素确能在绝经后对妇女骨,心血管系统产生有利的影响。但是却不能掩盖它是导致人体患子宫内膜癌和乳腺癌的罪魁祸首。它还可以导致AD(老年痴呆的一种),系统性红斑狼疮,骨质疏松症(bone rarefaction),心血管疾病,等等。环境污染对ERα是不利的,我们应该引起重视。