丹红注射液数字制药平台设计与建设

李正，吴晓波，姜毅，王臣臣，赵涛，赵步长

（1.天津中医药大学中药制药工程学院，天津300193；2.浙江大远智慧制药工程技术有限公司，杭州311100；3.山东丹红制药有限公司，菏泽274000）

·中药研究·

丹红注射液数字制药平台设计与建设

李正1，吴晓波2，姜毅2，王臣臣3，赵涛3，赵步长3

（1.天津中医药大学中药制药工程学院，天津300193；2.浙江大远智慧制药工程技术有限公司，杭州311100；3.山东丹红制药有限公司，菏泽274000）

讨论丹红注射液数字化制药平台的设计与建设，建立制药过程数据采集与集成系统，集成原料、生产批次记录、质量检验、设备、人员等数据，实现丹红注射液从原料至成品生产全过程数字化管理。采用数据挖掘技术建立信息智能处理系统对丹红注射液制药过程产生的海量数据进行分析处理，建立丹红注射液统计质量监控模型，确保制药过程质量。将基于实时数据的质量控制与生产管理相结合，规范业务处理流程，实现生产过程高效、节能、环保和安全的全方位闭环管控。

数字制药；数字GMP；丹红注射液

1　目的与必要性分析

中药产业是医药工业的重要组成部分，其工业总产值在近年来快速增长，2014年总产值已超过7 300亿元。但是由于历史原因，中药科技基础相对薄弱，导致制药工艺粗放、质控技术落后，制约了中药品种做大做强。中药制造技术目前整体属于以“管道化、自动化和半自动化”为主要特征的第二代制药技术。中药制造技术亟需升级换代，以确保中药的有效性、安全性、质量均一可控［1-2］。

《中国制造2025》计划提出创新驱动推进制造业升级，加快推动新一代信息技术与制造技术融合发展，推进生产过程数字化、智能化、网络化，全面提升企业研发、生产、管理和服务的智能化水平。具体通过促进制造工艺的仿真优化、数字化控制、状态信息实时监测和自适应控制，加快产品全生命周期管理，实现智能管控。

因此全面提升中药产业的技术升级对于中药产业的发展具有重大意义。构建数字制药平台实现中药的智能制造是一个重要的技术发展方向［3-5］。运用先进制药技术实现对制药企业自动化生产线的在线监测［6-8］、故障诊断、质量控制和调度优化［9-10］，深化生产制造与运营管理、采购销售等核心业务系统的综合集成。从而在数字制药平台内，可对其生产设备过程参数实施自动采集、存储和处理，建立生产过程状态监视、质量控制、快速检测系统，实现对生产过程及设备状态的实时监控和在线优化［10-12］。在物流、环境、能源等信息化的基础上，确保和提高药品质量，实现生产管理精细化，企业资源配置最优化，智能决策科学化，逐步完善药品质量和安全的全生命周期管理体系。

2　数字制药平台系统构架

数字制药平台实现信息化与生产控制硬件系统的结合，从药材种植开始进行“物料-生产-临床-售后反馈”全过程的质量管理，通过生产数据集成和数据挖掘分析，回馈到生产过程进行工艺改善。

数字制药平台分为5层结构（见图1），分别对应基础控制、优化、调度、管理、经营决策。1）基础控制层包括底层自动控制，通过设定参数实现有效控制。2）优化层以操作优化为目的，通过优化方法，求取合适的操作参数，回馈到基础控制，实现对装置的状态调优。3）调度层接受来自管理层制定的要求，针对实际生产状况，解决不同装置间的生产协调与平衡，判断和找出影响生产的瓶颈。4）管理层以提高全员劳动生产率为目标，依据生产信息与物资消耗，制定生产计划与质量控制策略，实现全厂信息集成与全面质量管理。5）经营决策层为企业决策者服务，通过汇总市场需求信息，包括原材料采购，市场价格，营运销售等各方面信息，并提供进行辅助决策的有关方法库和不同决策的评价体系，供领导参考。

3　数字制药平台的解决方案

数字制药平台从中药原料药材的种植开始进行数字化管理，对生产过程全程的信息进行数字化管理，大数据处理和分析。软件架构采用了微软主流的B/S架构，数据库采用微软SQL Server，可以根据需要更换为Oracle等其他数据库。通过技术架构采用经典MVC模式，将前台展示和后台逻辑处理、后台数据库处理分开，便于系统将来进行扩展。软件功能设计为10大模块（见图2），分别为：种植管理、物流管理（库存管理）、生产管理、质量管理、过程监控、知识管理、风险管理、设备管理、人事管理和系统管理。系统管理设计了权限配置、流程处理引擎、报表配置引擎等核心共通管理功能，使得企业在业务流程和报表格式等发生变化时，无需更改系统底层内容，仅需进行少量的配置就可以适应新的业务过程，系统具有较好的适应性。数字制药平台的主要特点主要可以概括如下。

图1　数字制药平台构架Fig.1　 Framework for Digital pharmaceutical manufacturing

图2　数字制药平台整体功能结构图Fig.2　The functional modules of the digital pharmaceutical manufacturing platform

3.1提供了一个完整的数据集成平台数字制药平台实现的第一个功能是制药过程的数字化，对于制药过程所涉及全过程中所有5M1E“人机物法环测”相关因素，都进行电子化信息处理和存储。建立实时数据库从生产设备、公用系统（空调、纯化水等）与检测设备自动读取工艺参数、操作条件、环境参数、设备参数等，并从各个输入终端读取人工录入的电子批记录信息、物流信息、临床不良反应、市场销售信息等。制药过程的数字化为进一步的信息提取和知识管理提供了基础。

3.2规范了业务流程数字制药平台实现的第二个功能是对于制药过程中的所有业务流程都进行了梳理和建模，按照实际操作的标准操作规程（SOP）在数字制药平台内建立相应的数字化业务流程。因此能够保障操作的规范化，并将工人操作过程中的信息跟踪录入到系统中。通过设置人员的不同操作权限，实现业务流程中的审批功能。通过对企业内部及外部的业务流程的整个生命周期进行建模、自动化、管理、监控和优化，提高了工作效率，使企业运营成本降低，利润得以提升。

3.3实现数据自动分析在生产过程数字化的基础上，数字制药平台提供数据统计和分析功能，可以轻松而且准确地完成诸如质量回顾等以往耗时费力的工作，从而形成实时质量回顾分析能力，提高质量管理水平。同时基于全过程的数据收集，可以快速方便的实现质量溯源功能以及时发现质量波动的原因，从而针对相关的工序进行工艺优化。

3.4知识管理数字制药平台提供知识管理功能。知识库首先存储相关的法律、法规、规章制度、操作规程、使用手册、维修指南等文本信息，并提供文件的电子化变更管理功能，使得文件的内容修改和版本控制都能得到有效管理；然后提供规则库存储相关的药工经验，指导生产；同时提供数据挖掘工具，从积累的历史数据中，利用机器学习和人工智能的方法自动学习与总结出规则，从而提供了一种知识不断积累的机制来提高工艺水平。

3.5数字GMP管理GMP的中心指导思想是：药品质量是生产出来的，而不是检验出来的。因此在医药企业中强调在生产过程中建立质量保障体系，以预防为主，确保药品质量。GMP保证生产全过程都受到管理，从文件记录、物料到生产的每一步发生或有可能发生（如异常情况、不合格等）的情况设立规定，以确保生产秩序良好，符合要求。本系统以批号为产品唯一标识，在生产全过程中采用批号进行跟踪，在生产指令中下达批号，根据批号进行该批次的完整生产记录，反映从原辅料到成品药品的生产过程，准确记录药品的形成过程中的物流和信息流。通过系统可以及时掌握某个批次药品的生产进度，中间品质量，以及事后追溯某批号药品质量，可以查询到这一批号的药品是什么时间，由那些班组，用什么批号的原辅料经过什么样的工序使用什么样的设备进行生产，以及生产过程中涉及的工艺参数与检验参数。

数字GMP系统首先实现文件管理对生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程进行制定和数字化管理。同时在生产控制中实现批号管理，利用信息系统对生产过程中的物料平衡、批生产记录、生产操作、防止污染和混淆措施、选用工艺用水、灭菌管理、清场管理、不合格品的管理、偏差处理、标签与使用说明书等GMP所要求事项全面实现数字化管理。将GMP的相关要求在系统自动设置检查，例如对于日期、姓名、药品名称等格式要求，以及对缺项自动检查提醒，保证严格执行GMP管理。

3.6生产过程质量实时监控该功能提供数据采集和可视化功能，展示生产过程中的每个工序实现相关工艺参数、物料参数，并结合统计质量控制模型实现质量监测，向用户提供决策支持，以实现过程质量控制。通过连续跟踪生产操作流程，通过报警功能，使车间人员能够及时察觉到出现了超出允许误差的加工过程。

4　丹红数字制药平台实施情况

在丹红注射液实施数字制药平台后，在提取车间实现全面自动化控制的基础上，实时收集各设备、仪表、阀门的基础数据，即时传送到数据库服务器；在制剂车间的关键设备如灌装机、灭菌柜等通过RS232、RS485等接口将设备参数传送到数据库服务器；针对空调、水处理等公用系统，通过OPC接口进行数据传输；在各主要操作工段现场，安装工业级平板终端，将现场的一些即时操作数据通过无线局域网传送到数据库服务器。通过上述手段，将生产过程中关键的硬件设施进行互联互通，形成数据传输和共享机制，实现了企业内部的物联网基础设施体系。

对生产过程中的物料、生产和检验等相关数据，通过各种业务流程，如入库出库流程和数字GMP管理中的各种生产和检验放行流程，实现了相互之间的数据集成和信息关联，并且对数据的合理性进行监测。相关的各个部门如仓库、车间、质检、管理办公室之间实现了信息共享，各部门之间通过流程消息实现了即时通信。系统会自动通知相关的人员执行相关的操作（通知对象可以是个人、部门、多个人，由用户自行设置）。传统的人工递交请验单等繁琐工作可以的系统中瞬间完成，立即通知相应的检验人员，过程既准确又高效。

现有系统中的所有流程都是可配置的，例如流程里的处理环节或者需要填写的表单都是可配置的。用户可以根据生产实际情况进行修改、增加、删除相关流程、流程步骤、流程表单。因此可以适应未来相关工艺与管理改进的需要。所有的流程都是基于用户目前的业务流程，电子化、正规化转换提炼而来的。跟目前的业务可以无缝对接，而当业务流程发生变化时，可以通过简单的配置变更实现新的流程处理功能而无需软件技术人员修改系统的具体处理程序，可以实现平滑过渡升级。

平台实施的初期需要操作人员花费较长的时间学习与适应新系统，同时需要相关基础数据的导入，配置相应的流程和表单，这些工作在一定程度上增加了平台应用的难度。在管理层的大力推动下，数字制药平台逐渐替代现有的工作模式，员工也认识到新系统的优越性，因此也能提出很多的改进措施与建议，为数字制药平台的成功应用打下了基础。

数字制药平台作为制药技术的一次创新，是两化融合在中药制药中的示范应用。新事物与新技术的产生与推广需要管理层前瞻性的把握与推动，更需要员工思想意识的转换，这样才能保证数字制药平台的成功开发与应用，使数字制药平台真正落到实处解决实际问题。数字制药平台的优势会随着应用时间的增加、生产数据和知识的积累、流程和功能的完善而突显出来，从而使得平台对制药过程质量管理起到实质性的关键作用。

5　结论

数字制药平台的应用对中药企业提升质量、改善管理，最终达到提升企业和核心竞争力具有重要作用。数字制药平台的建设是实现中药制药4.0，即制药过程数字化、精密化、智能化、网络化的基础。实现中药制药4.0还有很长的路要走，需要解决很多相关核心技术，例如工业物联网建设，实现物流信息实时监控；能耗、物耗、污染物排放情况实时监控；设备之间的无线通讯和前馈、反馈控制技术；工业大数据挖掘与知识发现技术；准确反映中药有效性与安全性的质量快速在线检测技术等。

［1］程翼宇，瞿海斌，张伯礼.论中药制药工程科技创新方略及其工业转化［J］.中国中药杂志，2013，38（1）：3-5.

［2］张伯礼，范骁辉，刘洋，等.中成药二次开发战略及其核心技术体系［J］.中国中药杂志，2013，38（22）：3797-3800.

［3］瞿海斌，程翼宇，王跃生.论加速建立现代化中药制造工业的若干制药工程技术问题［J］.中国中药杂志，2003，28（10）:904.

［4］朱恒民，刘文杰，王宁生.数据挖掘技术在优化中药提取工艺中的应用［J］.计算机与应用化学，2006，23（3）：233-236.

［5］李振皓，钱忠直，程翼宇.基于大数据科技的中药质量控制技术创新战略［J］.中国中药杂志，2015，40（18）：175-179.

［6］仲怿，朱捷强，范骁辉，等.基于网络分析的五味子醇沉工艺优化研究［J］.中国中药杂志，2014，39（17）:3287-3290.

［7］仲怿，朱捷强，范骁辉，等.基于提取效率和成本控制的红参提取工艺多目标优化研究［J］.中国中药杂志，2014，39（13）:2495-2497.

［8］朱捷强，潘万芳，仲怿，等.基于近红外光谱的红参提取过程动态预测模型研究［J］.中国中药杂志，2014，39（14）:2660-2664.

［9］李正，康立源，范骁辉.基于可靠性理论的中药注射剂质量风险网络分析，中国中药杂志［J］.2014，39（16）:3196-3199.

［10］李正，康立源，范骁辉.中药制药过程数据集成、数据挖掘与可视化技术研究［J］.中国中药杂志，2014，39（15）:2989-2992.

［11］黄海松，谢庆生，李少波，等.基于知识的中药制药企业MES［J］.系统工程理论与实践，2012，32（1）:164-172.

［12］张根保，任显林，李明，等.基于MES和CAPP的动态质量可追溯系统［J］.计算机集成制造系统，2010，16（2）:349-355.

（本文编辑：高杉，马英）

Digital pharmaceutical manufacturing platform design and implementationfor Danhong injection

LI Zheng1，WU Xiao-bo2，JIANG Yi2，WANG Chen-chen3，ZHAO Tao3，ZHAO Bu-chang3
（1.College of Pharmaceutical Engineering for Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.Zhejiang Dayuan Intelligent Pharmaceutical Engineering Company LTD.，Hangzhou 311100，China；3.Shandong Buchang Pharmaceutical Company Limited，Heze 274000，China）

The design and implementation of digital pharmaceutical manufacturing platform for Danhong injection was discussed in this paper to provide total digital management covering the whole process from raw material to final product.Data collection and integration system was constructed to integrate raw material information，batch records，quality control，equipment status，personnel information.Further intelligent data process system was designed to mine the big data collected from Danhong injection manufacturing process and construct statistical quality control models.Real-time data based quality control and production management was integrated in the platform formalize the business process to provide highly efficient，energy saving，environment friendly and safe quality controland managementwith closed loop.

digital pharmaceutical manufacturing；digital GMP；Danhong injection

R284

A

1672-1519（2015）12-0748-04

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.12.12

李正（1976-），男，博士，研究员，主要从事中药制药工程研究。

（2015-10-20）