新型抗心律失常药物维纳卡兰转复心房颤动的临床研究荟萃分析

王学胜，陈 慧，张学平

（贵州省铜仁市人民医院心脏科 554300）

心房颤动（房颤）是临床最常见的心律失常。全球整体房颤患病率约为0.4%～1%。近年中国流行病学调查显示中国房颤患病率约0.77%，如按中国13亿人口推算，中国目前房颤患者约8 000万～1亿［1］。房颤引起的心房血栓脱落所致的脑卒中及长期心房血流动力学紊乱引起心功能不全是房颤导致致残、致死等主要原因，并带来沉重的社会和经济负担。目前，认为房颤的发病机制主要包括触发、折返和心房基质重构。传统抗心律失常药物（AADs）的作用在于降低异位激动点的电活动从而转复房颤。一方面传统AADs转复房颤的总体效果较不理想，另一方面传统AADs所引起的致心律失常作用如尖端扭转室速依然不可忽视。临床工作依然需要新的、安全、有效的抗心律失常药物。维纳卡兰（RSD1235）是近年新研发的、具有心房选择性的新型抗心律失常药物；中国对该新药的研究目前尚少。国际上围绕维纳卡兰在转复房颤中作用的新的临床研究亦不断公布。通过对这些发表研究的临床数据进行二次分析，本文旨在系统评价和荟萃分析维纳卡兰这一新型抗心律失常药物临床疗效、应用人群及安全性，为该新型抗心律失常的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 电子检索Medline、Cochrane图书馆和中国生物医学文献数据库收集的1980年至2014年12月已经发表的相关文献。英文检索词为“vernakalant”，中文检索词为“维纳卡兰”。且对符合纳入标准的文献及其参考文献进行手工检索。

1.2 文献纳入标准 研究文献的方法设计包括临床随机对照研究和非随机对照研究。纳入研究的人群为非瓣膜性房颤（或包括心房扑动）。研究的结果变量为比较维纳卡兰和对照组转复房颤的疗效及转复时间。

1.3 文献筛选、质量评估及数据提取 按照检索策略检索相关文献，根据纳入标准按照文献标题和摘要筛选文献。对纳入的研究按照：（1）是否明确定义研究人群；（2）是否随机研究；（3）两组间基线资料是否可比；（4）是否采用恰当的统计学方法；（5）是否限定失访或中途退出研究。以上5个方面满足3个以上界定为中－高等质量研究。文献的数据提取包括：研究名、发表时间、入组人群、样本量、干预组和对照组、主要终点。文献的搜索、筛选、数据提取均由2名研究者独立完成，如有分歧则通过讨论协商决定。

1.4 研究的结果变量 本研究的结果变量为：（1）研究组和对照组的房颤转复率；（2）房颤转复所需时间；（3）主要不良反应发生率。

1.5 统计学处理 采用Review Manager 5.0统计软件进行数据分析。连续性变量用均数加减标准差表示，计数变量用比表示。结果变量为连续性变量的采用加权均数差表示（weighted mean difference，WMD），计数变量的结果则用比值比表示（odds ratio，OR）。各纳入研究间的异质性用q检验进行分析。根据国际循证医学指南，考虑纳入研究在研究设计上的固有异质性，本文荟萃分析采用随机效应模型分析；同时依据房颤发作时间，纳入人群的临床状态，及不同的对照组干预措施进行亚组分析。检验水准α＝0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果和质量评估 通过上述检索策略初步获得相关文献146篇，依照纳入标准阅读全文，总共有11篇临床对照研究纳入［2－12］。按照文献质量评估的内容，7篇研究为随机对照研究，4篇研究为非随机对照研究，纳入研究均为中－高质量文献。

2.2 纳入研究的基线特征 纳入的研究中7篇研究为前瞻性、平行设计、随机对照研究，4篇研究为非随机对照研究，共计1 498例患者，其中，833例分布在维纳卡兰组，另665例分布在对照组。据研究原文数据，纳入的11篇研究中患者的平均年龄为62～67岁，纳入男性患者比例为58%～75%，合并有高血压疾病的比例为44%～74%。纳入研究对照组的干预措施包括安慰剂、或其他传统抗心律失常药物（胺碘酮、普罗帕酮、氟卡因）、或电复律。除1篇研究探讨维纳卡兰口服制剂疗效，其余研究均应用维纳卡兰静脉制剂。

2.3 主要结果变量分析

2.3.1 维纳卡兰和安慰剂对比转复新发房颤（7d内） 共3篇研究报道该终点结果，荟萃分析总共纳入428例患者（维纳卡兰组249例，安慰剂组179例）。实施干预后90min内，维纳卡兰组新发房颤转复率为52%（130／249），安慰剂组为4%（7／179），维纳卡兰组新发房颤转复率明显高于安慰剂组（OR＝27.30，95%CI为12.26～60.79，P＜0.01）。

2.3.2 维纳卡兰和安慰剂对比转复长时程房颤（大于7d）共2篇研究报道该终点结果，荟萃分析共纳入185例患者（维纳卡兰组108例，安慰剂组77例）。90min内，维纳卡兰组对大于7d的房颤转复率为8%（9／108），安慰剂组对大于7d房颤的转复率为1%（1／77），两组对大于7d房颤的转复率间比较差异无统计学意义（OR＝4.88，95%CI为0.80～29.83，P＝0.09）。

2.3.3 维纳卡兰转复开胸手术后房颤（术后房颤3～72h）共1篇研究报道该终点结果，共161例患者纳入研究（107例分布于维纳卡兰组，54例分布在安慰剂组）。90min内，维纳卡兰组对开胸手术后房颤转复率为47%（50／107），安慰剂组为15%（8／54），维纳卡兰转复术后房颤率明显高于安慰剂组（OR＝5.04，95%CI为2.17～11.70，P＜0.01）。

2.3.4 维纳卡兰口服制剂与安慰剂比较 共1篇研究报道该终点结果，该研究主要纳入房颤持续72h至6个月的患者，共310例患者纳入本研究（150例分布在维纳卡兰500mg bid组，160例分布在安慰剂组）。随访3个月，维纳卡兰500mg bid组房颤转复率为49%（74／150），安慰剂组为36%（58／160），维纳卡兰口服制剂500mg bid组的房颤转复率显著高于安慰剂组（OR＝1.71，95%CI为1.09～2.70，P＝0.02）。

2.3.5 维纳卡兰在缺血性心脏病人群与非缺血性心脏病人群比较 共1篇研究报道该终点结果，共纳入498例房颤患者（124例合并有缺血性心脏病，374例未合并缺血性心脏病）。维纳卡兰在合并有缺血性心脏病组中房颤转复率为49%（61／124），其在非缺血性心脏病房颤患者中的转复率为51%（191／374），两组转复率比较差异无统计学意义（OR＝0.93，95%CI为0.62～1.39，P＝0.72）。

2.3.6 维纳卡兰和传统抗心律失常药物（胺碘酮、普罗帕酮、氟卡因）比较 共3篇研究报告该终点结果，共纳入300例新发房颤患者（150例分布在维纳卡兰组，150例分布在传统抗心律失常组）。维纳卡兰组转复率为61%（91／150），传统抗心律失常组为22%（33／150），维纳卡兰转复率明显高于传统抗心律失常药物（OR＝6.69，95%CI为1.37～32.74，P＝0.02）。

2.3.7 维纳卡兰和电复律比较 共1篇研究报道该结果，共60例新发房颤患者入组（维纳卡兰组30例，电复律组30例）。2h内，维纳卡兰组转复率为90%（27／30），电复律组为100%（30／30），两组转复率比较差异无统计学意义（OR＝0.13，95%CI为0.01～2.61，P＝0.18）。

2.3.8 维纳卡兰转复房扑 共1篇研究报道该终点结果，共54例持性续房扑患者纳入（维纳卡兰组39例，安慰剂组15例）。维纳卡兰组房扑转复率为3%（1／39），安慰剂组为0%（0／15），两组房扑转复率比较差异无统计学意义（OR＝1.21，95%CI为0.05～31.29，P＝0.91）。

2.3.9 房颤转复时间 如图1所示，7篇研究报道了维纳卡兰转复房颤所需平均时间为8～14min，中位平均转复时间为11min。与胺碘酮、普罗帕酮、氟卡因比较，维纳卡兰的转复时间显著缩短［7－12］。

图1 房颤平均转复时间

2.3.10 安全性评价 主要不良事件包括味觉异常、喷嚏、感觉异常、恶心、低血压、心动过缓、心律失常等，不良反应的发生多为一过性。其中，8篇研究报道维纳卡兰转复房颤中相关不良反应。如图2荟萃分析显示维纳卡兰组不良事件为11%（93／826），对照组不良事件为12%（83／659），维纳卡兰组和对照组复合不良反应发生率比较差异无统计学意义（OR＝0.86，95%CI为0.63～1.19，P＝0.38）。纳入研究中未有维纳卡兰相关的尖端扭转室性心动过速及其他致命不良事件报道。

图2 维纳卡兰转复房颤的安全性评价

2.3.11 发表偏倚评价 对纳入研究的倒漏斗图提示双侧呈基本对称，存在显著发表偏倚的可能风险较小（图3）。

图3 纳入研究的倒漏斗图

3 讨 论

房颤的转复是临床医生经常遇到的问题。随着中国人口年龄结构老龄化的加剧，预期房颤的患病率将显著增加［2－3］。房颤转复的一般方法包括抗心律失常药物、电复律及导管消融。一般而言，电复律疗效确切但需在镇静或麻醉下患者尚能耐受；导管消融给房颤的治疗带来了新希望，但目前的医疗条件并非每个医疗中心都具备导管消融所需的设备及团队，亦并非每例患者具备消融治疗的指征；且对于需要紧急复律的患者，目前而言电复律或者应用抗心律失常药物可能更为合理。尽管既往抗心律失常抑制试验（CAST研究）提示抗心律失常药物的致心律失常作用不容忽视，但作为一种无创性转复心律失常的治疗方法，临床工作依然需要安全有效的抗心律失常药物。

维纳卡兰作为一种新型抗心律失常药物具有如下特点：心房选择性，对心室的作用微小；能够延长心房有效不应期并减慢电传导速度。一般而言，正常心肌细胞的静息电位和动作电位主要由细胞离子通道的活动调节（钾通道IK、钠通道INa、钙通道ICa等）。基础研究提示，维纳卡兰的心房选择电生理特性主要决定于其阻断钾通道如I Kur、I k－Ach、I kr、I to和钠通道INa有关，且其阻断效应呈浓度、频率依赖性。维纳卡兰应用于临床房颤转复具有一定的药物电生理基础。

本文纳入了11篇临床对照研究（包括7篇前瞻性、随机对照研究），在房颤患者中评价维纳卡兰的临床疗效、时效及安全性。对纳入的研究在研究人群定义，研究设计、统计学方法等方面对文献进行质量评估。根据循证医学方法指南，考虑纳入研究的固有异质性，本文荟萃分析均采用随机效应模型分析；同时依据房颤发作时间、纳入人群的临床状态等因素进行亚组分析，以期减少结果偏倚并提高结果的信度。尽管作者倒漏斗图提示存在显著发表偏倚的可能风险较小，但所纳入研究设计及方法上的固有异质性在本文中不能完全避免。

本研究通过荟萃分析显示维纳卡兰较安慰剂能有效转复新发房颤，包括开胸术后的新发房颤；维纳卡兰转复房颤的效果在合并（不合并）缺血性心脏病的房颤患者中相似；与传统抗心律失常药物（胺碘酮、普罗帕酮、氟卡因）比较，维纳卡兰转复房颤的疗效更为显著；与电复律比较，维纳卡兰转复房颤疗效相当。维纳卡兰转复房颤的平均时间为8～14min，中位转复时间为11min，明显快于传统抗心律失常药物。荟萃分析的安全性评价显示包括味觉异常、感觉异常、恶心、低血压、心律失常等在内的主要不良反应事件发生率在维纳卡兰组和对照组相似，纳入研究中无维纳卡兰相关的尖端扭转室性心动过速及其他致命不良事件。但维纳卡兰对长时程房颤或心房扑动可能无效。

房颤的节律控制策略仍是目前一大挑战。一方面，越来越多的证据显示经导管消融治疗房颤尤其阵发性房颤具有相对较高的手术成功率，另一方面，临床工作及患者的需求提示，安全而有效的抗心律失常药物亦是房颤节律控制治疗策略的重要组成部分。本文荟萃分析的结果提示维纳卡兰能够快速、有效、安全地转复新发房颤（及开胸术后房颤），维纳卡兰的房颤转复率和电复律似乎相当，维纳卡兰可能适用合并有缺血性心脏病且病情稳定的房颤患者，现有的临床研究结果尚无维纳卡兰相关的尖端扭转室速或其他致命不良事件报道。值得一提的是，目前，维纳卡兰应用于合并心功能不全的房颤患者尚无确切证据，将来的临床研究可能需要探讨维纳卡兰在心衰患者中的疗效及安全性评价。

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