糖尿病神经病变药物新进展

吴佩文福建医科大学附属第一医院内分泌科

糖尿病神经病变药物新进展

吴佩文
福建医科大学附属第一医院内分泌科

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.022

吴佩文 医学博士，副教授；福建医科大学附属第一医院内分泌科副主任医师；中华医学会糖尿病学分会青年委员、神经并发症学组委员，福建省医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员；承担国家自然科学基金等科研项目，先后在SCI及中华系列杂志发表研究成果。

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，病变可累及中枢和周围神经，尤以糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）多见，其发病率高，危害大，是糖尿病患者致残的主要原因。DPN的药物治疗包括控制血糖及降低危险因素、针对发病机制的治疗和对症治疗几个方面。

控制血糖

严格控制血糖，减少血糖波动是治疗DPN的关键。许多观察性研究发现慢性高血糖与DPN的关系密切。糖尿病控制与并发症研究（DCCT）显示强化血糖控制可显著降低1型糖尿病患者DPN的发生率。在后续的糖尿病干预及并发症流行病学研究（EDIC）中，与DCCT常规治疗组相比，强化治疗组DPN的发病率仍显著下降，显示了早期强化治疗的代谢“记忆效应”。在2型糖尿病，强化血糖控制在预防和治疗DPN中的作用并不明确。欧洲糖尿病研究（EURODIAB）证实，DPN的发生和潜在的心血管危险因素有关，除了高血糖，还包括高血压、吸烟、体重指数（BMI）、血脂。STENO-2研究显示针对2型糖尿病患者多重危险因素的强化治疗（调脂、降压、降糖及抗血小板）可使心血管及微血管事件显著下降。所以，DPN的治疗在控制血糖的基础上，还应降低心血管危险因素。

针对发病机制的治疗

与DPN发病机制有关的因素有：氧化应激，代谢改变，微循环障碍，神经营养障碍等。自身免疫、遗传和环境因素也可能有关。

1.抗氧化剂

DPN发病与自由基产物增加，缺乏抗氧化机制，产生氧化应激有关。α-硫辛酸（alpha lipoic acid，ALA）是丙酮酸脱氢酶系的辅助因子，也是目前临床较常用一种抗氧化剂。此类药物通过阻抑神经内氧化应激状态，增加营养神经血管的血流量，加快神经传导速度，增加神经Na+-K+-ATP酶活性等机制，改善DPN的症状。ALA耐受性好，但需要静脉给药。研究发现ALA 600mg/日给药三周，可显著改善DPN症状。

2.醛糖还原酶抑制剂（ARIs）

多元醇代谢旁路增强与DPN发病有关。醛糖还原酶是多元醇途径的限速酶，可以有效降低神经细胞内山梨醇水平，恢复Na+-K+-ATP酶活性和肌醇平衡，提高神经传导速度及形态学异常。但一些ARIs因有明显副作用，疗效有限而被终止临床试验。依帕司他是目前唯一上市的ARIs，多数临床研究显示依帕司他可以有效改善患者感觉和运动神经功能，缓解DPN症状。

3.维生素类药物

维生素B1具有抑制胆碱酯酶活性，维持神经递质-乙酰胆碱的有效浓度，保证神经冲动的正常传递作用。在糖尿病患者体内其含量常常降低。苯磷硫胺是维生素B1的一种脂溶性衍生物，从大量动物研究和临床试验发现，大剂量补充维生素B1及其衍生物可以通过加强磷酸戊糖途径的分流，从而对糖尿病神经病变的发生起到一定的预防作用。

甲钴胺是蛋氨酸合成酶辅酶，外源性给药可顺利渗入神经细胞内，促进细胞内核酸，蛋白和脂质的合成，从而修复受损的神经组织，并促进髓鞘形成和轴突再生。

4.糖基化产物抑制剂

非酶糖基化反应是DPN的发病机制之一。晚期糖基化终产物AGEs通过多种途径引起神经组织结构、代谢和功能的改变。此类药物尚处于实验阶段，如氨基胍。

5.改善神经缺血缺氧

前列腺素E1及其类似物可改善神经内膜微循环；ACEI和CCB等可能通过增加神经血流量及神经内毛细血管密度改善缺血缺氧而缓解DPN症状；阿司匹林、西洛他唑等具有抗血小板聚集及血管扩张作用；胰激肽原酶也有扩张血管、改善微循环的作用，可有效改善DPN症状。

6.促进神经修复

外源性重组人神经生长因子（rhNGV）有利于糖尿病神经病变时神经轴索的修复和再生。但是确切的治疗效果有待进一步的研究证实。

7.其他治疗

包括C肽、蛋白激酶C抑制剂等，目前尚未进入临床使用。

对症治疗

DPN患者的疼痛可影响患者的日常工作、休息和睡眠，降低生活质量。因此，减轻或缓解疼痛，改善生活质量是DPN治疗的主要目的。

1.三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants，TCAs）

包括丙咪嗪、阿米替林、去郁敏和去甲替林。TCAs可抑制神经突触对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，提高疼痛阈值；还可降低肾上腺素能受体的敏感性，对于改善DPN的疼痛症状有效。但有多种剂量依赖性的副作用，其中严重的副作用是心脏毒性，可导致致死性的心律失常。在TCAs中，阿米替林应用最为广泛。

2.5-羟色胺（5-HT）及去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂（Serotonin-NorepinephrineReuptake Inhibitors，SNRIs）

度洛西汀2004年9月被FDA批准用于治疗DPN，文拉法辛也有较多应用。这类药物通过阻断5-HT和NE的吸收、转运及结合，强烈抑制5-HT和NE再摄取，从而缓解疼痛。

3.抗惊厥药（Antiepileptic drugs，AEDs）

AEDs，尤其是普瑞巴林和加巴喷丁，是治疗痛性神经病变的一线药物。普瑞巴林是一种新型的γ-氨基丁酸受体激动剂，能够通过阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放量，可有效改善DPN患者的疼痛。FDA批准普瑞巴林用于治疗DPN。加巴喷丁与阿米替林疗效相当，且更安全。

普瑞巴林和度洛西汀联用与单药治疗糖尿病神经病变（COMBO-DN）的研究结果显示，度洛西汀初始治疗比普瑞巴林有更好的镇痛效果。两药联合治疗，虽然并不优于大剂量单药治疗，但是安全、有效、耐受性好。

4.阿片类

阿片类治疗DPN的效果可与抗抑郁和抗癫痫药物相媲美，但由于耐药性和成瘾性，目前对阿片类的长期应用仍存在争议。

5.局部治疗药物

有的患者疼痛部位相对比较局限，可以采取局部用药。包括利多卡因贴皮剂以及氯胺酮凝胶、辣椒素软膏、消心痛喷剂、硝酸甘油贴膜剂等均能缓解疼痛。

总之，对DPN的治疗应采取综合性的干预措施，包括心理调节治疗等，改善患者临床症状，提高患者生活质量。

New Progress in Drug Therapy of Diabetic Neuropathy