胰岛素相关性急性痛性神经病变2例报道并文献复习

张会峰 王慧萌河南省人民医院内分泌科

胰岛素相关性急性痛性神经病变2例报道并文献复习

张会峰 王慧萌
河南省人民医院内分泌科

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.021

张会峰 医学博士，硕士研究生导师；河南省人民医院内分泌科副主任医师；中华医学会糖尿病学分会糖尿病足与周围血管病学组委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会青年委员；获河南省科技进步二等奖并承担河南省科技厅国际合作项目各一项。

糖尿病是威胁人类健康的慢性疾病之一。糖尿病神经并发症可以波及神经系统的各个部位，包括中枢和外周神经神经系统，临床表现呈现多样性。基础研究［1］认为，绝大多数糖尿病神经并发症的发生和发展与高血糖、血糖的波动和长期血糖控制不理想等有关，其机制主要是糖代谢障碍引起神经直接受损和造成神经的微循环障碍等。但是，少数病人，尤其是1型糖尿病患者，胰岛素治疗后出现急性痛性神经病变，这种急性起病可能与小型有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维轴突变性为主损伤有关［1］。

1　对象和方法

1.1临床资料

病例1：男，32岁，农民，BMI21.4Kg/m2，2年前因口干、多饮、多尿、消瘦，于当地县医院诊断为糖尿病，口服降糖药物（二甲双胍、格列苯脲）治疗，饮食控制差，不坚持运动治疗，很少监测血糖。40天前因“乏力、口干、多饮、多尿、呕吐”，就诊于当地医院，测HbA1c12.3%，糖化血清白蛋白589μmol/L，诊断为“1型糖尿病并酮症酸中毒”，应用胰岛素泵控制血糖，8天后，血糖控制满意出院。出院后一天2次皮下注射诺和锐30，血糖控制情况：空腹血糖6～8mmol/L，餐后2小时血糖8～10mmol/L。23天前出现腹部及臀部烧灼样、跳动样痛，逐渐延及全身，双侧前臂及手部最轻。疼痛持续存在，注射胰岛素后感觉疼痛加重，无明显诱因间断加重，难以忍受，辗转体位。在当地医院做脊椎MRI等检查，排除腰椎、颈椎等脊椎病变所致的神经痛。四肢MCV+SEP无异常，震动感觉阈值正常，在当地医院以“糖尿病周围神经病变”诊治，给予弥可保，硫辛酸等药物，效差。疼痛难忍，夜间明显遂转入我科，我院检查结果示：HbA1c11.1%，糖化血清白蛋白324μmol/L，尿微量白蛋白16.6mg/gCr，考虑为“胰岛素相关性急性痛性神经病变，焦虑状态”，请疼痛科会诊，应用“羟考酮、加巴喷丁”等药物可明显缓解，但缓解时间较短，见医护人员易诱发，请神经内科医师会诊考虑疼痛与精神因素有关，给予“坦度螺酮、氯硝西泮”，同时心理暗示治疗，病情明显好转出院。出院后2周后停服以上止痛药物及抗焦虑药物，1月疼痛完全缓解。

病例2：男，41岁，农民，BMI18.5Kg/m2。2年出现口干、多饮、多尿、消瘦，在当地医院以“2型糖尿病”诊治，口服降糖药物（二甲双胍、消渴丸）治疗，饮食控制差，不坚持运动治疗，很少监测血糖。2月前受凉后，出现发热、昏迷，在当地医院诊为“肺部感染，糖尿病酮症酸中毒昏迷”，抢救成功，测HbA1c12.3%。2天后，应用“诺和锐三餐前8U皮下注射、长秀霖17U睡前皮下注射”。空腹血糖为5～7mmol/L，餐后2小时血糖7～10mmol/L，治疗期间偶有心悸、出汗、饥饿等低血糖症状出现。2周后出现双膝关节以下针刺样疼痛，外物触及和注射胰岛素后症状加重。在当地医院诊为“糖尿病性周围神经病变”，给予“弥可保、硫辛酸、前列地尔”等药物治疗一周无好转，遂转入我科。无家族遗传史。我院检查结果回示：HbA1c7.2%，尿微量白蛋白18.1mg/gCr，无散瞳眼底照相示：双侧眼底未见明显异常。抗胰岛素抗体测定结果示：IAA-5.8KD及IA-2A-120KD阳性，GADA-65KD，ICA-64KD，ICA-40KD阴性。神经肌电图示：双下肢胫、腓总神经运动传导速度减慢；双上肢正中神经、尺神经运动速度正常。四肢体感觉传导速度测定提示：左右正中神经传导速度减慢，左右尺神经传导速度正常。震动感觉阈值正常。应用胰岛素泵控制血糖，血糖控制满意，血糖波动小，无低血糖反应出现。同时给予“弥可保、硫辛酸、依帕司他及加巴喷丁等镇痛药物”，治疗10天，症状无明显好转。出院后继续服药，出院后随访8月症状有所减轻。

1.2方法

（1）临床观察：分析患者临床资料，包括症状、体征、生化指标等。对患者入院前后的血糖情况，精神状况及并发症情况进行检测。

（2）血糖监测及抗胰岛细胞抗体监测：入院后应用快速血糖检测仪对患者进行一天7次血糖监测，根据血糖监测情况及时调整胰岛素用药方案。HbA1c采用高压液相法，糖化血清白蛋白采用液态酶法测定。抗胰岛细胞抗体IAA、IA-2A、GADA、ICA检测采用我院建立的放射配体法。

（3）神经系统检查：包括MCV及SEP。

2　结果

分析总结2例病例的共同特征如下：（1）2例患者均为中青年男性，均有2～3年糖尿病病史，饮食控制差，不坚持运动治疗，很少检测血糖。（2）应用胰岛素或其他降糖药物治疗血糖得以控制后2～4周内，四肢出现皮肤烧灼样疼痛。（3）疼痛表现为刺痛、触痛，难以忍受，夜间明显。注射胰岛素后疼痛加重。（4）应用弥可保、硫辛酸、前列地尔等药物治疗无明显好转。（5）常伴有严重焦虑症状。（6）神经肌电图检查：双下肢胫、腓总神经运动传导速度正常或减慢，手足感觉阈值正常。［2］

3　讨论

1933年，Caravati首次报道了胰岛素性神经炎1例，描述了糖尿病患者进行胰岛素治疗后，很快出现手足烧灼样疼痛，感觉异常和触痛，这种剧烈的疼痛限制了正常运动功能，并且常常干扰行走和日常活动［3］。Caravati把这种现象称为“胰岛素性神经炎”。这种新型的糖尿病并发症，引起了国内外学者的注意。随后的几十年间，临床上相继有一些学者对胰岛素治疗后出现的糖尿病痛性神经病变进行了报道。1996年，Tesfaye推荐使用“快速血糖控制引起的急性痛性神经病变”一词。按照Tesfaye等的报道，快速血糖控制引起的急性痛性神经病变的临床特征主要是在胰岛素治疗后出现下肢烧灼样疼痛。这种特殊类型的神经病变与其它类型的神经病变在临床表现上没有明显区别，但它引起的原因有所不同，它与胰岛素治疗快速血糖下降有关［4］。宁光教授也曾经指出，胰岛素性神经病变是胰岛素治疗时因血糖变化过大引起的急性感觉性神经痛的特殊情况［5］。通过文献复习［6，7］及我们的观察［2］，胰岛素相关性急性痛性神经病变的特征总结如下。

3.1发病机制

胰岛素相关性急性痛性神经病变的启动因素可能是较高血糖的糖尿病患者，胰岛素治疗快速降低血糖，从而引起神经周围的血流动力学的异常改变，神经纤维的结构轻微损伤及其物质代谢的异常，综合作用的结果导致急性神经痛。

3.2临床特征

（1）发病：主要发生在中青年1型或2型糖尿病患者，尤其是1型糖尿病患者。（2）高血糖：患者血糖较高，一般＞19mmol/L，且血糖控制较差，血糖波动较大。（3）疼痛：肢体疼痛一般发生在应用胰岛素快速降血糖的1～4周内。疼痛一般表现为四肢末梢的烧灼样痛，下肢疼痛的发生多于上肢，也可伴有刺痛、触痛，夜间明显，部分患者再次注射胰岛素使疼痛加重。疼痛的程度不一，多数患者疼痛剧烈，难以忍受，甚至下肢疼痛使很多患者不能行走。（4）情感改变：患者情绪往往较为低落，严重者可发展为抑郁症，需要心理方面的辅助治疗。（5）其他：无阳性的客观检查指标和体征。

3.3相关检查

（1）糖化血红蛋白下降显著。（2）神经肌电图检查：双下肢胫、腓总神经运动传导速度正常或轻微减慢，手足感觉阈值正常。（3）腓肠神经活检显示：神经滋养血管正常，轻微的脱髓鞘，有髓神经纤维均见急性变性，无髓鞘突触变性［4］。（4）腓肠神经神经外膜血管造影：动脉衰减和扭曲；神经外膜动静脉分流的现象；新血管的形成［4］。（5）有再生功能的慢性神经病变改变。

3.4诊断要点及鉴别诊断

（1）诊断要点 目前该病尚无明确的统一的诊断标准，结合实践［2］及文献查阅建议胰岛素相关性急性痛性神经病变诊断要点如下：①血糖控制差的年轻低体重糖尿病患者接受胰岛素治疗，短时间（1～4周）内迅速控制血糖后出现肢体疼痛，疼痛的出现与胰岛素治疗相关。②肢体疼痛表现为刺痛、触痛，难以忍受，夜间明显。下肢较其他部位容易出现疼痛。常伴有严重焦虑。③体检痛觉敏感。④神经肌电图检查：双下肢胫、腓总神经运动传导速度及感觉诱发电位正常或轻度减慢，手足感觉阈值正常或轻度异常。⑤一般经过营养神经及对症处理可完全缓解，临床上未见复发病例。⑥需排除糖尿病神经病变及其他神经病变。

（2）鉴别诊断 与糖尿病急性痛性神经病变相鉴别。糖尿病高血糖可引起急性或慢性神经并发症，尤其是糖尿病急性痛性神经并发症需要与胰岛素相关性急性痛性神经病变相鉴别。①相同点：都可发生在1型和2型糖尿病；疼痛表现为：灼烧痛，感觉异常，痛觉异常，症状夜间加重；常伴焦虑及抑郁；一般感觉减退或缺失，神经运动感觉传导速度正常或轻微的异常。②不同点：胰岛素相关性急性痛性神经病变症状出现于应用胰岛素治疗血糖得以控制后1～4周内，而糖尿病急性痛性神经并发症往往出现在血糖较高或血糖波动期间，可见于初诊的糖尿病患者或治疗期间血糖控制不佳的患者，疼痛症状的出现与胰岛素治疗无相关性。再者，通常胰岛素相关性急性痛性神经病变1～6个月内症状完全缓解，糖尿病急性痛性神经并发症症状完全缓解的时间较长，文献报道长达10个月［2，6］。胰岛素相关性急性痛性神经病变出现症状期间体重不下降，甚至增加，而血糖控制不佳引起的急性痛性神经病变出现症状期间常体重明显下降［4］。

3.5治疗及预后

鉴于目前了解的发病机制，在治疗上强调以下几点：防止血糖波动，减缓血糖下降幅度＜4.5mmol/ L［8］，其治疗可参照糖尿病痛性神经病变，采用营养神经和扩血管的药物，对症支持治疗，多数病人疼痛剧烈，应用镇痛药物缓解病人痛苦，有时需要药物联合治疗［2，9，10］。胰岛素相关性急性痛性神经病变的病程长短和疼痛剧烈程度因人而异，但一般病程不长，属自限性、一过性的疾病，预后好，可痊愈。目前还未有复发的报道。

4　临床启示

胰岛素相关性急性痛性神经病变的发生与快速血糖降低有关，若在临床工作中控制血糖时，根据病情，掌握降糖的合适速度，可避免快速血糖控制引发急性痛性神经病变，起到预防的作用。所以，深入地认识该疾病具有重要的临床意义。

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3 Caravati CM. Insulin neuritis: a case report. Va Med Mon，1993，59:745-746.

4 Tesfaye S， Malik R， Harris N， et al. Arterio-venous shunting and proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid glycaemic control （insulin neuritis）. Diabetologia， 1996， 39:329-335.

5 宁光. 糖尿病神经病变的诊断和治疗. 国际内分泌代谢杂志，2006，26（3）:218-220.

6 Gemignani F. Acute painful diabetic neuropathy induced by strict glycemic control （‘insulin neuritis'）: the old enigma is still unsolved. Biomed Pharmacother，2009，63（4）:249-250.

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9 王国凤， 尹冬， 徐宁， 等. 血糖波动与糖尿病周围神经病变的相关性.中国糖尿病杂志，2014，22（2）:115-117.

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Experience of Diagnosis and Treatment on Insulin Correlated Acute Painful Neuropathy