糖尿病神经病变新视野

·本期责任主编——赵志刚

赵志刚1杨俊朋2李亚坤21 郑州颐和医院2 河南省人民医院

糖尿病神经病变新视野

·本期责任主编——赵志刚

赵志刚1杨俊朋2李亚坤2
1 郑州颐和医院2 河南省人民医院

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.002

赵志刚 主任医师，博士生导师，国家二级主任医师；郑州颐和医院院长；国家内分泌重点专科学科带头人；中华医学会糖尿病学分会常委、神经并发症学组组长，中华医学会内分泌分会委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委，河南省医学会糖尿病专业学会主任委员；享受国务院特殊津贴专家；主持国家自然科学基金项目、河南省杰出人才项目、卫生部科技攻关及省科技厅攻关项目10余项；国内外杂志发表论文100余篇，医学专著3部。

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一［1-3］。病变可累及中枢神经至神经肌接头的任何部位，可一个部位受损，也可多个部位同时受损，造成了糖尿病神经病变患者临床表现的多彩性，给临床诊断带来了很大的困难［4］。本期围绕着糖尿病神经病变的相关问题，撰写了20篇文章，从不同的角度透视糖尿病神经病变，文章内容丰富，理论性强，具有一定的临床实用性。我将围绕着糖尿病神经病变领域的热点难点问题加以评述。

常用的糖尿病周围神经病变筛查方法的评价

糖尿病周围神经病变（DPN）患者受损部位主要表现为痛、木、麻、感觉异常等，依据临床症状可疑似为糖尿病周围神经病变［7］。约一半以上的糖尿病周围神经病变没有临床症状［8］，对于无症状DPN的诊断需要依靠其他检查方能确诊。常用的糖尿病周围神经病变（DPN）的筛查方法包括踝反射、压力觉、震荡觉、针刺觉、温度觉五种。踝反射检查反映的是有髓鞘深感觉传入神经及有髓鞘运动传出神经；震荡觉和压力觉检查反映的是深感觉有髓鞘神经；温度觉及针刺觉检查反映的是无髓鞘的细神经纤维。由于上述五种检查方法各自所反映的神经纤维类型有限，任何一种检查方法均不能既检出有髓鞘运动深感觉又能检出无髓鞘浅感觉神经病变，各自均有一定的局限性。常用的DPN筛查方法中，会低估糖尿病神经并发症的患病率。因此，几种筛查方法的组合可以弥补其缺陷。

我们以往的研究，采用神经电生理检查（NET）作为金标准，对近1000例2型糖尿病患者同时进行NET 和5种筛查方法进行对照研究［10］，研究结果显示：踝反射的灵敏度、特异度和约登指数分别为34.12%、69.42%、0.04；振动觉的灵敏度、特异度和约登指数分别为77.78%、60.87%、0.39；压力觉的灵敏度、特异度和约登指数分别为19.44%、95.62%、0.15；温度觉的灵敏度、特异度和约登指数分别为35.19%、89.13%、0.24；针刺觉的灵敏度、特异度和约登指数分别为31.48%、84.78%、0.16。多伦多临床评分系统（TCSS）主要包括症状评分、反射评分、感觉评分，最终Perkins分级标准总分进行评价。多伦多临床评分系统筛查较为费时。五种筛查方法虽然简便、便于推广，但鉴于敏感性和特异性均不高。电生理检查需要设备及专业人才。筛查流程需要简化，无症状性DPN需要体征和电生理检查相结合。

糖尿病周围神经病变筛查方法的最佳组合

2010年ADA认定的5种临床体征筛查方法包括踝反射、振动觉、压力觉、温度觉及刺痛觉检查［7，11］，每项检查的侧重点各有不同，单用一种方法缺乏特异性且漏诊率高［12］，多项目组合有较好的敏感性和特异性，但关于各种项目及各项目组合与神经电生理检查结果之间的比较研究很少。从上述可看出，欲提高糖尿病神经病变筛查的敏感性，首先，要选用覆盖有髓鞘运动及感觉神经及无髓鞘浅感觉神经的筛查方法。我们采用踝反射、振动觉、压力觉、温度觉及刺痛觉5项筛查与电生理检查进行对照研究［10，12］，操作时需要保障检查环境安静、舒适，温度适宜（25℃左右），检查时注意避免溃疡、疤痕、胼胝和坏死组织等部位，检查前先检查患者的正常感觉/反射部位作为参照。同时尽量不要让患者看到或听到筛查仪器，以免对患者判断造成主观干扰。

其结果是5项筛查中任选1项、2项、3项、4项、5项的组合，并计算曲线下面积（AUC），取最大值分别为0.7009、0.7532、0.7786、0.7838、0.7921。AUC在5种体征检查取3种（踝反射、振动觉和温度觉）时出现拐点，接近5种检查全做的AUC值，踝反射、振动觉和温度觉组合为最优筛查组合，与NET符合性好，可作为筛查DPN的简便、有效的方法。但是，有关最佳组合的选定是一个复杂的需要进行深入研究的问题，有待于多中心、大样本、横断面调查，使用电生理检查进行对照研究，进一步深入探索。无论怎样，常用的5种筛查选择其中的任何一种都不能得到高的敏感性和特异性的结果，5种筛查全部选用在临床应用，费时、繁杂，所以，研究最佳组合的筛查方式非常必要。

糖尿病神经病变新视野

在糖尿病周围神经及中枢病变的诊治中，周围神经涉及较多，对中枢神经病变研究较少。早期诊治更难实施，诸多问题尚需要研究。

2014年EASD会议上，Camillo Golgi奖的演讲者Solomon Tesfaye教授，他来自于英国谢菲尔德大学附属教学医院及皇家哈莱姆医院。我对他的获奖演讲深感兴趣。他富有激情并深入思考的糖尿病神经病变的诊治模式具有高屋建瓴、深入浅出、耐人寻味、令人深受启发的作用。糖尿病神经并发症防治局面正像Solomon Tesfaye教授讲的那样，发病率高，缺乏早期诊断的特异性检测指标，疾病诊断较晚。糖尿病神经并发症又是一个跨专科的疑难疾病，在糖尿病神经并发症的研究领域举步维艰，进展缓慢。然而，约1/4糖尿病患者可能进展为致残的慢性疼痛，慢性疼痛影响睡眠，导致情绪的改变，甚至于出现抑郁，病理因素混杂精神因素临床治疗困难。缓解疼痛药物仅对一半的患者有效，少数患者对药物甚至没有反应。研究糖尿病神经病变疼痛的机制需要拓宽视野，产生疼痛的部位可能不在病变的局部而在中枢，比如脊髓、下丘脑等。硫辛酸对糖尿病神经病变治疗有效。Tesfaye教授领衔的PANDA研究: 即α-硫辛酸治疗糖尿病神经病变的多中心、前瞻性研究，与我国的专家学者合作，目的是寻找糖尿病神经病变有效治疗的有力证据。

糖尿病神经病变的早期诊治的进步亟需新的技术、新的检查方法的出现。皮肤活检、角膜共聚显微镜、泌汗功能评估、功能性核磁共振等相继出现。新技术中，床旁POCD（一个新型的床旁检测设备）提高了DPN诊断的准确性，皮肤活检被认为神经病变诊断的金标准，皮肤标本采取的新仪器、新技术克服了过去皮肤活检的老方法对皮肤造成损伤很难愈合的缺陷，适应于多数糖尿病患者检查。功能性核磁共振探索糖尿病认知功能与海马体积及生化物质的关系。利用核磁共振研究糖尿病患者海马体积及其生化物质的改变对认知功能的影响，引起了国内外学者的关注。

糖尿病周围神经病变的诊断分层的评价

据2010年ADA糖尿病周围神经病变指南，将DPN诊断分为四层，第一层指有DSPN的症状和（或）体征，同时存在神经传导功能异常，可确诊；第二层指有DSPN的症状及1项体征为阳性，或无症状但有2项以上（含2项）体征为阳性，可临床诊断；第三层指有DSPN的症状但无体征或无症状但有1项体征阳性，为疑似诊断；第四层指无症状和体征，仅存在神经传导功能异常，为亚临床诊断［7］。

糖尿病周围神经病变的诊断是建立在排除其他病因引起的神经病变基础上，如颈腰椎病变（神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变）、脑梗死、格林-巴利综合征，排除严重动静脉血管性病变（静脉栓塞、淋巴管炎）等，尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断的患者，可做神经电生理检查。糖尿病周围神经病变诊断分层包括了不同层面、不同程度的糖尿病神经病变，因此，确定不同层面、不同程度的糖尿病周围神经病变，需要采取不同的检查方法。

综上所述，对于无症状DPN的临床筛查，踝反射、温度觉、振动觉是最佳组合方式。依据症状和体征诊断糖尿病神经病变简单、便利，有利于在基层推广及流行病学调查。但是，不能用于复杂的DPN，尤其是中枢神经损伤的诊断。对于中枢感觉和运动神经纤维受损的诊断需要神经传导功能检查，复杂的疑难的糖尿病神经并发症需要电生理检查。糖尿病神经并发症发病率高，临床表现多样，诊断困难，但对糖尿病患者的生活质量及治疗效果影响较大，因此糖尿病神经并发症的早期筛查及干预十分重要。

1 赵志刚，马书平，张菱，等. 初诊2型糖尿病患者慢性并发症患病率调查分析及中日比较. 中国糖尿病杂志，2001，9:218-221.

2 汪艳芳，张春玲，赵志刚，等. 初诊2型糖尿病患者胰岛素抵抗的特征及其相关因素调查分析. 中华糖尿病杂志，2005，13:11-13.

3 Tesfaye S，Chaturvedi N，Eaton SE，etal. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med，2005，352:341-350.

4 张会峰，徐丹丹，赵志刚，等. 应用胰岛素快速控制血糖引发急性痛性神经病变五例报道及文献复习. 中华内分泌代谢杂志，2013，29:382-385.

5 廖二元. 内分泌代谢病学.第3版. 北京：人民卫生出版社，2012.1375.

6 陈家伦. 临床内分泌学.第1版. 上海：上海科学技术出版社，2011.1169.

7 American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2012. Diabetes Care，2012，Suppl 1.

8 Boulton AJ， Vinik AI， Arezzo JC，et al. Diabetic Neuropathies: A statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care，2005，28（4）:956-962.

9 Perkins BA，Olaleye D，Zinman B，etal. Simple screening tests for peripheral neuropathy in the diabetes clinic.Diabetes Care，2001，24（2）:250-256.

10 Huijuan Yuan，Jing Zhang，Rui Tian，et al. Evaluating the Usefulness of the Diabetic Peripheral Neuropathy Screening Process. Diabetes & Metabolism，2012，S5:007.

11 Tesfaye S，Boulton AJ，Dyck PJ，et al. Diabetic neuropathies:update on definitions ， diagnostic criteria， estimation of severity， and treatments. Diabetes Care，2010， 33（10）:2285-2293.

12 张晶，赵志刚，袁慧娟. 糖尿病周围神经病变筛查方法的临床研究.河南医学研究，2012， 21（1）:34-36.