人类白细胞抗原、信号转导和转录激活因子、整合素与自身免疫病的相关性研究进展

岳枫++胡波

[摘要] 人类白细胞抗原（HLA）、整合素、信号转导和转录激活因子（STAT）与自身免疫病发生、发展有着密切的联系。自身免疫病是一类原因复杂、临床表现多样、严重危害人类健康的疾病，多为慢性病，任何年龄、性别均可发病，以女性为多见；常累及多器官、多系统，反复发作、慢性迁延。患者血清中常可检出高浓度的自身抗体和/或与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞，并发生免疫效应病理性应答，病理特征常为淋巴细胞和浆细胞浸润等两方面的慢性炎症。基于该类疾病发病机制中不同环节的特异性生物治疗已成为研究热点，并有可能发展为临床治疗的趋势，如针对T细胞和B细胞的生物学治疗，抑制T细胞活化和T-B细胞间相互作用的生物制剂，针对细胞因子的生物制剂，自身免疫病治疗性肽疫苗的研究等。近年来，针对HLA、STAT和整合素的分子功能，国内外的研究结果发现它们三者与多种自身免疫性疾病有高度相关性。对HLA、STAT和整合素与各种自身免疫病的相关性进行归纳分析，为该类疾病的及早诊断和基因防治提供系统性的理论基础和更为开阔的解决方案，具有重大意义。

[关键词] 自身免疫病；人类白细胞抗原；整合素；信号转导和转录激活因子；类风湿性关节炎；系统性红斑狼疮；干燥综合征；强直性脊柱炎

[中图分类号] R392.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）05（b）-0031-05

Progress of study on the correlation of human leukocyte antigen， signal transduction and transcription activator and integrins with autoimmune disease

1.Department of Blood Transfusion， Armed Police Hospital of Guangdong Province， Guangdong Province Guangzhou 510507， China； 2.Department of Laboratory， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangdong Province， Guangzhou 510630， China

[Abstract] HLA， Integrins， signal transduction and STAT have a close connection with the onset and development of autoimmune disease. Autoimmune disease is the chronic disease which has complicate causes， various clinical manifestations and serious harm to human health. People of any gender or any age can be infected， especially women； multiple organs and systems damaging often occur， along with repeated attack and chronic persistent. High-concentration autoantibodies and sensitized lymphocyte which could react with autologous tissue could be detected in patients' serum. They could cause pathological immune response and pathological characteristics often acted as chronic inflammation like lymphocyte and plasmocyte infiltration. Specific biotherapy in different links has been a research focus based on pathogenesis of autoimmune disease and it's possible to be the trend of clinical treatment. For example， biological therapy for T cell and B cell， biological preparation to inhibit T cell activation and T-B cell collaboration， biological preparation for cytokine and research on autoimmune disease therapeutic peptide vaccine. In recent years， HLA， STAT and integrin have been found to have high correlation with many kinds of autoimmune disease according to the research results about their molecular function at home and abroad. The inductive analysis of the correlation of HLA， STAT， integrin with all kinds of autoimmune disease， which provide systematic theory foundation and more solutions for early diagnosis and gene therapy， is of great significance.

[Key words] Autoimmune diseases； Human leukocyte antigen； Integrins； Signal transducer and activator of transcription； Rheumatoid arthritis； Systemic lupus erythematosus； Sjogren's Syndrome； Ankylosing spondylitis

自身免疫性疾病，医学上定义为机体免疫系统对自身细胞组织产生病理性的免疫应答，并由自身免疫效应细胞参与致病机制过程，最后导致组织损伤甚至功能障碍的疾病，具有一定的遗传性，常在外界因素如感染因子、毒性药物、生活环境、精神压力的推动下，藉由机体内部因素以先天或变异的途径发挥作用。因此，国际医学领域又常将该类疾病定义为“5D”疾病，即药物中毒（drug toxicity）、残疾（disability）、经济损失（dollar loss）、痛苦（discomfort）和死亡（death）。目前，该类疾病已知分类有40多种，美国每年有大约25万例新增患者会被诊断为至少罹患其中的一种疾病。而发病率最高的几类自身免疫病，如类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、干燥综合征（sjogren's syndrome，SS）等，近年来在我国乃至全球呈逐年攀升的趋势。女性患病的可能性要比男性高2.7倍，发病率随年龄而增高。因此自身免疫病越来越受重视。目前大量研究发现人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）、整合素（integrins）和信号传导子及转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）与自身免疫性疾病发生、发展有着密切的联系。本文对HLA、整合素和STAT的分子功能及其与自身免疫病的相关性研究作一综述。

1 自身免疫病的临床特征及其治疗进展

自身免疫病是一类原因复杂、临床表现多样、严重危害人类健康的疾病，多为慢性病，任何年龄、性别均可发病，以女性为多见，常累及多器官、多系统，反复发作、慢性迁延。患者血清中常可检出高浓度的自身抗体和/或与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞，并发生免疫效应病理性应答，病理特征常为淋巴细胞和浆细胞浸润等两方面的慢性炎症。

医学上，自身免疫病的病因可归结为以下几种：①自身抗原的出现：如隐蔽抗原的释放、自身抗原发生改变；②免疫调节异常：如多克隆刺激剂的旁路活化，Th1和Th2细胞功能失衡；③交叉抗原的存在：如柯萨奇病毒-糖尿病；链球菌感染-急性肾小球肾炎、风湿性心脏病；④遗传因素：主要组织相容性复合体（major histocompitibility complex，MHC）单体型不同，不同单体型的个体与多种自身免疫病关系密切，如DR3个体易患重症肌无力、DR4与类风湿有关、B27与AS有关以及DR2与肺出血肺炎综合征有关等。

自身免疫病的治疗目标主要是修补特定的免疫缺陷和改变整个免疫反应，目的是在不破坏正常的免疫防御的前提下终止自身免疫反应的破坏作用。通常采用糖皮质激素和免疫抑制剂等化学药品治疗，虽然有一定疗效，但长期使用都会产生严重的不良反应，而且都只能缓解病情的发展，并不能根治，并增加了患者发生肿瘤和感染扩散的危险。近10年来，基于该类疾病发病机制中不同环节的特异性生物治疗已成为研究热点，并有可能发展为临床治疗的趋势。如针对T细胞和B细胞的生物学治疗，抑制T细胞活化和T-B细胞间相互作用的生物制剂，针对细胞因子的生物制剂，自身免疫病治疗性肽疫苗，如系统性红斑狼疮肽疫苗、类风湿关节炎肽疫苗的研究。

2 HLA、STAT、整合素的分子功能

2.1 HLA的分子功能

有研究表明，脊椎动物的染色体内均存在一段特殊性基因组，即MHC，执行转录免疫应答和免疫识别直接相关蛋白质的功能[1]。在机体特异性免疫应答启动机制中，T细胞和抗原提呈细胞上的MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子-抗原复合物结合成MHC-Ⅰ/-Ag-TCR复合体是关键性的一步。而国际医学上，人类MHC别名为“HLA系统”，是人类基因组中最早被认知与多种疾病呈正相关的、最复杂的和最具多态性的遗传体系，其中的多态性决定着免疫应答敏感度的个体差异。目前研究发现HLA与自身免疫病关系密切。

2.2 STAT的分子功能

STAT蛋白家族是近年来发现的一类转录因子，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6等7个成员。主要被白细胞介素-12（IL-12）激活，在Th1/Th2的分化调控及因其失调引发的各种炎症性疾病中有重要的作用。其中，STAT4对Th1细胞发育起关键作用，其缺少可抑制T细胞介导的炎性反应，在小鼠中其基因组位于STAT1旁的1号染色体，在人类中其基因组位于2q32.2-32.3。它的编码序列区域（CDS）由连续的2247个核苷酸构成，负责编码748个氨基酸，分子量约为84 000。STAT家族均具有类似的蛋白质结构特点，均由羧基末端的转录激活区、近羧基端的Src同源结构域（SH2）及酪氨酸位点、中部DNA结合区域，以及氨基末端保守区域等四部分构成。值得注意的是，STAT4的组织分布相当有限，集中分布于淋巴和髓系组织中。经研究证实[2]，STAT4缺陷对主要由抗体介导的自身免疫性疾病不存在保护作用。STAT3蛋白是1994年被Zhong等首次发现的，它和细胞的增生与分化有关，可调节细胞转化。它分布广泛，在脑、肝、心、睾丸、胸腺等组织中均有表达。STAT3的持续活化是导致多种细胞的异常增殖的重要原因。

2.3 整合素的分子功能

目前研究所知[1]，整合素是由18种α亚基和8种β亚基构成的至少24种的细胞表面受体的异源二聚体，同时也是细胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAMS）家族成员，负责介导细胞与细胞之间、细胞内与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）之间的黏附功能，同时建有介导细胞与ECM之间的双向信号传导作用，在机体内部细胞（包括癌细胞）的黏附、增殖、分化、转移、凋亡机制发挥关键的调控作用。该类物质的原型为纤维连接蛋白，对多个ECM成分具备识别功能，其配体结合位点为精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列。整合素的胞内段没有酶活性，需要借助生长因子受体胞浆区和胞内接头蛋白（蛋白激酶共同完成信号转导）。值得一提的是，细胞间的相互黏附是人类机体免疫功能正常运作的基础，黏附分子的过分表达可导致干燥综合征、风湿性疾病、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等多种自身免疫病。

3 HLA、STAT、整合素与多种自身免疫病的相关性研究

3.1 HLA、STAT、整合素与类风湿关节炎的相关性

类风湿关节炎自身免疫疾病的一种，临床上主要表现为慢性、多关节滑膜炎和关节外病变，其发病机制暂未清楚，目前国内外学者认为类风湿关节炎是一种遗传概率超过60%的多基因性的遗传疾病，其在MHC领域上的研究成为近几年来分子遗传学的热点。国外多数学者认为HLA-DR4与类风湿关节炎的易感性有关，而随着基因组技术的开发，利用单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）为标记物，通过全基因测序法发现了MHC区域外存在多个与类风湿关节炎关系密切的基因。

贺桂凤等[3]发现，HLA-DR4为类风湿关节炎的重要易感基因之一，其携带的共同表位能与共同抗原结合，进而与致关节炎抗原肽相结合，最终导致类风湿关节炎产生。而蒋摇真等[4]发现HLA-DR4等位基因在预测类风湿关节炎发病概率和严重程度等方面有着重要指导意义，研究表明HLA-DR4阳性患者与侵蚀性病变呈正相关。

此外，类风湿关节炎与MHC区域外的STAT4关系同样密切，后者参与了多种激素和细胞生长因子的信号传导，掌控Thl细胞炎症因子的生产生。又如IL-12经STAT4途径向胞内转导信号，诱导γ-干扰素（IFN-γ）的表达，增强效应细胞的细胞毒性。诱导活化T细胞的增殖，并促进T细胞向Th1细胞的分化。此外，张晓琴[5]发现STAT4与CD4+T细胞家族新成员—Thl7的分化有关，表明Th1和Th17细胞的活化失调能降低或提升类风湿关节炎的发病概率，且类风湿关节炎疾病活性和严重程度与STAT4高表达量呈正相关，这对于对自身免疫疾病的早诊和防治有着重大指导意义。

STAT3能被IL-6、IL-10、IFN-γ等多种细胞因子激活，且被认为是gpl30样受体的主要下游调节者。在T细胞，STAT3增强增殖是通过IL-6介导的凋亡抑制作用实现的。临床试验发现，应用抗IL-6受体抗体抑制STAT3的激活可改善类风湿关节炎的炎性反应。IL-10通过STAT3转导信号以发挥作用于巨噬细胞的抗炎作用[6]。此外，还发现STAT3结构性活化可介导成纤维细胞的转化。这些不同的影响表明，STAT3能影响炎症性关节炎发展过程：STAT3有促发慢性关节炎作用。最近报道STAT3有调控类风湿关节炎滑膜细胞异常生长和存活特性的作用。他们用逆转录病毒介导基因转移形成STAT3显性负突变体（STAT3-YF）的方法进行类风湿关节炎滑膜细胞培养，发现抑制STAT3功能会使表皮生长因子对滑膜细胞的作用由生长存活因子转变为死亡抑制因子。更进一步的研究表明，STAT3发挥作用至少部分通过抑制STAT1。由此可见，STAT3可作为治疗类风湿关节炎的一个潜在靶点。因此，STATs在类风湿关节炎发生中的致病性或保护性与其作用的细胞类型、炎症发生的微环境及疾病发生的阶段密切相关。

国内研究发现[7-8]，在类风湿关节炎患者的关节中可见α9型整合素的过度表达，提示在类风湿关节炎发展中发挥一定的作用。在炎性反应和免疫应答方面，LFA-1具有关键作用。盛慧明等[7]的研究表明，明确的炎性信号能促进LFA-1持续的高表达，进而激活后的T淋巴细胞未能正常凋亡，导致类风湿关节炎的产生。李金丽等[8]认为类风湿关节炎与T淋巴细胞DNA去甲基化引起的LFA-1表达过量呈现高相关度。

3.2 HLA、STAT、整合素和系统性红斑狼疮的相关性

系统性红斑狼疮为非器官特异性自身免疫病的一种，发病机制暂未研究充分，而国内外大多数学者认为它的产生与遗传因素紧密相关，其中又以HLA基因与其相关性最为重要。有研究表明，系统性红斑狼疮的产生与HLA-A9、A11、B5、B17、HLA-DRB1*15和DRB1*03等位基因呈高相关性。此外，HLA-DP基因多态性与自身免疫性疾病有关[9]。陈海凤等[9]还发现HLA-G分子、HLA-G14 bp基因多态性在系统性红斑狼疮发病中起着重要的作用。HLA-G的基因结构与序列和编码经典的HLA-Ⅰ类分子（HLA-Ⅰa类分子）具有高度同源性，HLA-G基因转录产物选择性剪接后，产生7种不同的蛋白。包括4种膜结合型（HLA-G1、-G2、-G3、-G4）及3种可溶型（HLA-G5、-G6、-G7）。系统性红斑狼疮患者血清sHLA-G、IL-10水平显著高于健康人，对系统性红斑狼疮患者HLA-G 14 bp基因多态性检测，发现+14 bp HLA-G等位基因及+14，+14 bp的频率增高，提示在HLA-G生成不足介导的狼疮易感性中，HLA-G14 bp基因多态性起重要作用[10]。

STAT4编码的蛋白质能够被白细胞介素IL-12、IL-23及Ⅰ型干扰素激活，产生T细胞亚群决定性细胞因子——IFN-γ，导致自身免疫耐受平衡被打破，引起系统性红斑狼疮的发病[11]。STAT4是系统性红斑狼疮的易感基因，STAT4的基因多态性导致有多个系统性红斑狼疮的易感基因位点，目前研究发现有10种可能与系统性红斑狼疮发病相关。其中rs1018656、rs7582694及rs7574865三个SNP位点与系统性红斑狼疮发病的相关性最强[12]。有实验研究了rsl0181656不同基因型的病例STAT4基因mRNA的表达的差别，结果发现CC基因型组与GG+CG基因型组的STAT4基因mRNA的表达量之间有显著差异，这表明rsl0181656G位点突变增加了STAT4基因mRNA的表达量，推测这些SNP可能影响基因的剪切或者调控，从而与疾病相关[12]。

整合素VLA-4（CD49d/CD29）为淋巴细胞表面的黏附分子，在多种淋巴细胞上表达，并参与炎性反应，对淋巴细胞再循环也有一定作用。有研究发现活动期系统性红斑狼疮患者外周淋巴细胞（peripheral blood lymphocyte，PBLC）上VLA-4的表达率比正常人显著下降，可能原因：由于活动期内皮细胞的VLA-4的配体血管黏附分子-1（VCAM-1）的增加，使得表达VLA-4的淋巴细胞向表达VCAM-1的内皮细胞定向迁移，参与炎症或免疫调节反应，从而使外周血表达VLA-4的淋巴细胞数目下降；白细胞和其他细胞表面的黏附分子可以被内吞进细胞，也可以脱落下来进入循环。从而使得被检测出的携带该分子的淋巴细胞百分率减少[13]。

3.3 HLA、STAT、整合素与干燥综合征的相关性

整合素与干燥综合征的临床特征主要表现为口眼干涩等，病理特征则以外分泌腺有淋巴细胞局灶性浸润为主，从而导致外分泌腺结构破坏、功能失常，并常与抗R0/SS-A抗体、抗L0/SS-B抗体等自身抗体的产生等现象并存，甚至导致高丙种球蛋白血症的出现。正常情况下，腺上皮细胞不参与HL-Ⅱ类分子的表达，而张璐等[14]发现干燥综合征患者下颌下腺的上皮细胞发生高水平的HLA-Ⅱ类分子表达现象。腺上皮细胞并非专职抗原递呈细胞，但在IFN-γ、TNF-α等细胞因子的刺激和诱导作用下同样表达HLA-Ⅱ类分子，然后递呈自身抗原至淋巴细胞，而激活后的淋巴细胞反过来使上述应答大幅增值，造成恶性循环，最终使得炎症延续和腺体的严重损伤[15]。

同时，上述研究发现在干燥综合征患者中，存在由Th1转换至Th2的倾向，其中STAT4基因缺陷T细胞致使IL-25的分泌上调，进而导致IL-10分泌量升高，这表明STAT4涉及了干燥综合征发病机制有重要意义的其他基因的调节。

整合素在细胞之间的相互作用中起着重要作用，细胞膜上的表达控制着细胞的“归巢”，同时参与并加速慢性炎性反应的发生过程。柴克霞等[14]发现，干燥综合征患者血清内发现sICAM-1、sVCAM-1的浓度明显高于正常值，且病灶部位发现浸润的单个核细胞表达ICAM-1、vCAM-1、LFA-1等多种细胞黏附分子，更为重要的是，腺上皮细胞也有较大量的ICAM-1表达，提示ICAM-1等极有可能该疾病发生和发展过程。

3.4 HLA、STAT3、整合素与强直性脊柱炎的相关性

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种类风湿性因子呈阴性反应、累及中轴关节和肌腱韧带骨附着点的慢性炎症性疾病，其发病机制尚不清楚，初步公认其与遗传因素、慢性感染、免疫功能紊乱和内分泌失调等因素有关，其中又以遗传因素最为可疑。强直性脊柱炎具备显著的家族聚集特征，HLA-B27与其密切相关。HLA-B27在一般人群的阳性率仅为5%～10%，而在强直性脊柱炎患者中高达80%～95%[16]。B27家族有结构相似的抗原结合槽，因此B27结合的抗原肽具有相似性与重叠性，故B27自身序列与其结合肽段的结构的特性，可能暗含B27亚型与强直性脊柱炎间的关系。B27与强直性脊柱炎发病的免疫机制有以下两方面[17-18]：第一，B27与免疫细胞的识别有关：B27分子以多种形式表达于细胞表面，如空载的B27异源二聚体、同源二聚体、异常折叠的B27分子等，而CD4+T细胞能识别这种异常的B27；第二，B27与内质网应激（endop lasmic reticulumstress，ERS）：内质网是细胞内蛋白质合成折叠、Ca2+储存和脂质合成的重要部位，而内质网稳态的破坏将导致大量错误或者未折叠蛋白质在内质网中的聚集，通过PERK通路、ATF6通路及IRE1通路，导致一系列炎症基因异常表达。

国内外研究表明[18-21]，IL23R的下游转录因子STAT3（rs2293152，rs1053005）是汉族人特有的与强直性脊柱炎高度相关的易感基因，提示汉族人的强直性脊柱炎发病机制是通过IL23R的下游转录因子STAT3这一路径，而非直接由IL23R多态性导致而成。此途径中，STAT3作为IL-23R的下游转录因子，显然扮演着关键的TH17细胞分化调控角色。

白细胞与内皮细胞之间的牢固黏附是依靠一种高亲和力且基本稳定的连接——通过几类被称为整合素的白细胞黏附分子和来源自免疫球蛋白家族的黏附分子来加以促进的。免疫球蛋白家族包括尤其是细胞间黏附分子（ICAM-1、ICAM-2）、血管间黏附分子（VCAM-1）、神经细胞黏附分子（NCAM）和各种连接黏附分子（JAM-A、JAM-B、JAM-C），它们会以可溶分子的形式存在于循环中以及细胞外液中，可溶性黏附分子的增加和某些黏附分子的细胞表面表达与强直性脊柱炎有关。

TNF和其他促炎症细胞因子还会活化细胞，以便特别是增加细胞黏附分子（细胞表面上的受体和配体）的细胞表面表达以及刺激血小板活化因子的释放，从而诱导对血管内皮细胞的促凝血活性和增加白细胞的黏附。细胞黏附分子的增加会导致增加白细胞-内皮细胞相互作用、滚动，中性粒细胞、单核细胞、活化的T细胞毒性细胞以及记忆T细胞和B细胞的黏附和深入至受感染的组织。在该组织中，T和B细胞活化导致抗体和补体释放。TNF和其他促炎性细胞因子所诱导的细胞黏附分子包括特别是VCAM-1、ICAM-1和E-选择素。研究发现与常人相比强直性脊柱炎患者的血清与骼关节活检组织中均具有极高的TNF-α mRNA及蛋白表达水平。

4 小结

自身免疫性疾病的发生是一个非常复杂的过程。HLA、STAT、整合素与多种自身免疫性疾病发生的相关度较高，这对于医学领域上对自身免疫性疾病的研究有着重大意义。伴随分子遗传学和分子生物学的日益高速发展，以及国内外相关学者通过扩大相关性研究样本对其进行深入开发，HLA、STAT、整合素的功能及其对自身免疫性疾病发病机制的影响必定更为清晰，最终为自身免疫疾病的及早诊断和基因防治等提供更为系统性的理论基础和更为开阔的解决方案。

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（收稿日期：2015-02-12 本文编辑：任 念）