宫颈癌筛查方案研究进展

陈娇　孔为民

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京100006

宫颈癌筛查方案研究进展

陈娇孔为民

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京100006

宫颈癌是严重威胁女性健康的最常见的妇科恶性肿瘤。宫颈癌筛查是早期发现宫颈癌和癌前病变，降低其发病率和病死率的重要手段。针对不同地区资源条件和人群风险度，细胞学检查、人乳头状瘤病毒检测及肉眼观察等单独或联合运用均是可选择的宫颈癌筛查方案。应综合考虑不同筛查方案的效果和成本，选择最优化的筛查方案。

子宫颈癌；筛查；方案；策略

宫颈癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤，严重威胁着女性的生命和健康。宫颈癌筛查作为宫颈癌预防的重要措施，可有效地降低其发生率和病死率。宫颈癌的筛查方法包括宫颈细胞学检查、人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）检测及肉眼观察法等。受不同国家及地区社会经济水平差异的影响，关于宫颈癌筛查的策略目前尚无统一规范。如何选择适合不同地区和人群的最佳的筛查方案，是医疗工作者亟待解决的问题。本文综述目前宫颈癌筛查方案的研究进展，为进一步制订和完善宫颈癌筛查策略提供理论依据。

1　宫颈癌的筛查方案

2012年美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）、美国阴道镜及宫颈病理学协会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）、美国临床病理协会（AmericanSocietyforClinicalPathology，ASCP）宫颈癌筛查指南指出，最佳的宫颈癌筛查方案应满足以下条件：既能早期发现有可能进展为宫颈癌的癌前病变，又避免对一些良性病变进行不必要的治疗，使筛查效益最大化而将对人群的伤害降到最低［1］。此外，还应考虑到不同地区社会经济条件下各种筛查方案的可行性，综合评价不同筛查方案的卫生经济效益，选择最优化的筛查方案。目前可采用的宫颈癌初筛方案包括单独细胞学检查、单独HPV检测、细胞学检查联合HPV检测、肉眼观察法等。

1.1单独细胞学检查

传统的巴氏涂片检查（Pap test）是过去半个多世纪以来宫颈癌筛查的标准方法，近年来液基细胞学（liquid-based cycology，LBC），特别是薄层液基细胞学检查（thinprep cytologic test，TCT）的应用，增加了标本的满意度，提高了宫颈病变的检出率。但研究报道，其发现宫颈癌前病变的特异度并无明显改善［2］。细胞学检查假阴性率高，易导致漏诊。其假阳性结果也常见，无明确诊断意义的不典型鳞状细胞（atypical squamous cells of unknown significance，ASCUS）是细胞病理学最为常见的诊断，大多数ASCUS细胞异常并不代表宫颈癌前病变或宫颈癌。李春光等［3］研究发现细胞学检查结果为ASCUS者进一步行阴道镜下宫颈组织病理活检，其中有58.9%为炎症。因此建议细胞学检查结果为ASCUS者应进一步分流，可以选择重复细胞学检测、HPV分流检测或直接行阴道镜检查及活检，其中高危型HPV（high risk HPV，HR-HPV）检测被认为是最有效的分流方法，可进一步筛选出高危人群。若高危型HPV检测阳性，需进一步进行阴道镜检查及活检。发达国家的经验表明，有效的宫颈细胞学筛查使宫颈癌的发生率和病死率发生显著下降。但受实验设备和技术人员的限制，细胞学检查的筛查方案在发展中国家和经济欠发达地区尚不能广泛推广。

1.2单独HPV检测

高危型HPV是宫颈癌发生的必要原因，近年来随着人们对HPV与宫颈癌关系的认识逐渐加深，宫颈癌的筛查正在转向以HPV检测为主的筛查策略。关于HPV检测如何合理地应用于宫颈癌的筛查成为了研究的热点。HPV检测作为宫颈癌初筛方法，可聚焦高危人群，根据HPV感染的类型预测宫颈癌发生的风险。大量研究显示，与细胞学检查相比，单独HPV检查发现宫颈癌和癌前病变的敏感性更高［4］。而联合筛查与单独HPV检测比较，其发现高级别宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）的特异度相似或稍高，并没有更好的保护作用［5］，因此推荐使用单独HPV检测用于宫颈癌的初筛。一项关于单独HPV初筛的随机研究显示，HPV检测阴性的保护期限比单独细胞学检测阴性的时间更长，可延长筛查间隔时间［6］。Nahvijou等［7］对不同国家的筛查策略进行系统分析得出结论，对于30岁以上女性进行单独HPV检测，筛查间隔时间5年或更长时间，是一种成本效益最高的筛查方法。虽然人群中HPV感染率高，但大多数为一过性感染，1～2年内可自然消退。单纯HPV检测特异度较低，HPV检测阳性并不意味着会发生宫颈癌前病变，反而可能导致HPV相关的良性病变的过度治疗或增加阴道镜转诊率。目前关于HPV检测初筛阳性如何进行管理的大规模人群研究极为少见，且缺乏对HPV检测技术质量控制的研究。根据2012年美国宫颈癌筛查指南，对于30岁以上的年轻女性，尚不推荐将单独HPV检测用于宫颈癌初筛［1］。

与单纯细胞学检查结果为ASCUS相似，HPV检测初筛结果阳性者需进一步分层管理。研究显示，对于HPV阳性结果的分流，可进行基因分型和细胞学检查［8］或进行分子生物学检测［9-10］。HPV分型检测主要是HPV16和18型的检测。HPV检测较细胞学检测敏感度高，而细胞学检查更具特异性，在HPV阳性进一步行细胞学检查可降低单独HPV检测的假阳性率，减少阴道镜转诊率。Louvanto等［11］研究发现对于30岁以上的妇女，HPV筛查阳性细胞学分流比单独细胞学筛查更有特异性，敏感性也更高，可有效地发现宫颈癌。叶宇齐等［12］对HPV检测阳性者行HPV16/18型联合细胞学检测，证实了其可行性，对提高高级别CIN的检出率有重要的意义。最近有学者提出，采用HPV16/18分型检测进行初筛，然后以细胞学检查对其他高危型HPV阳性者进行分层检测的筛查策略［13］。通过高危型HPV检测可确定有无HPV感染，同时结合细胞学检查等特异性的方法可明确哪些女性应立即接受阴道镜检查。2014年4月美国食品和药物管理局（FDA）批准了Cobas HPV检测用于25岁及以上女性宫颈癌的一线初筛［14］。Cobas HPV检测可检测出除HPV16和18型外的其他12种高危型HPV。以HPV检测为基础的宫颈癌筛查可能是未来宫颈癌筛查策略的发展方向，但尚需大规模临床试验证实，其可行性需从卫生经济学角度进行成本效益分析。

1.3细胞学检查联合HPV检测

单独细胞学检测，尤其是传统的巴氏涂片，敏感性低，有一定的局限性。而HPV检测敏感性较高，HPV检测与细胞学联合检测能提高宫颈癌前病变的检出率，有效地降低细胞学筛查假阴性所造成的漏诊，对于宫颈癌的早期筛查具有重要意义。Moyer等［15］研究显示，HPV联合细胞学检测用于宫颈癌筛查，癌前病变的检出率比单独细胞学检测高20%～60%，漏诊率明显降低。陈文彬等［16］比较了TCT、HPV及两者联合检测在宫颈癌早期及癌前病变筛查中的价值，结果显示TCT检查的敏感度为62.5%，阴性预测值为70.0%，HPV检测的敏感度为57.4%；阴性预测值为65.2%；而TCT与HPV联合检测时，对于CINⅡ及以上病变的敏感度为90.2%，阴性预测值为89.6%，均较单独应用时明显增加，提示TCT与HPV检测联合运用可提高宫颈癌筛查的灵敏性和准确性。2012年ACS/ASCCP/ASCP宫颈癌筛查指南推荐，对于30～65岁女性，HPV检测与细胞学检查联合用于宫颈癌的筛查是最优的筛查方案，两者均阴性者可每5年筛查一次［1］。HPV阴性细胞学ASCUS者发生癌前病变的风险与两者均阴性相同。HPV和细胞学检测均阳性者发生高级别CIN的风险明显增加，而两者均阴性时风险较低，可延长筛查间隔时间。Katki等［17］比较了3年内单独细胞学检测和5年内HPV联合细胞学检测的30岁以上的妇女患CINⅢ的风险，发现间隔5年的联合筛查比间隔3年的细胞学筛查更具有保护意义。对于高危型HPV阳性而细胞学阴性者可在12个月内重复联合检测或进行HPV16/18分型检测。2012年美国新的宫颈癌筛查指南指出，对于30岁以上妇女细胞学检查正常但高危型HPV检测阳性者，用HPV16/18分型检测进行分流，HPV16/18阳性者应立即行阴道镜检查［1］。Wright等［18］研究显示HPV16/18阳性者发生CINⅡ阳性的风险是11.4%，高危型HPV阳性者为6.4%，阴性者仅为0.6%。该方案筛查技术先进，漏诊率较低，但成本相对较高，需要专门的设备和技术人员，适用于经济发达地区或经济条件允许的妇女宫颈癌筛查。

1.4肉眼观察法

肉眼观察法指不经任何放大装置，通过肉眼直接观察宫颈上皮对化学溶液染色的反应来诊断宫颈病变。包括醋酸肉眼观察（visual inspection with acetic acid，VIA）和碘染色肉眼观察（visual inspection with Lugol's iodine，VILI）。该方法成本较低，设备简单，易于培训和掌握。但其灵敏性和特异性较低，主要用于经济欠发达、医疗资源落后的地区宫颈癌的初筛［19］。高丽敏等［20］研究证实了我国农村地区采用VIA进行宫颈癌筛查的经济可行性。但肉眼观察法假阳性率高，因此，对于条件允许者，需进一步阴道镜检查或活检明确诊断，避免过度治疗。

2　不同国家和地区宫颈癌的筛查策略

已建立完善宫颈癌筛查制度的发达国家的流行病学资料显示，其发生率和死亡率已大幅度下降。而在发展中国家和地区，由于无法开展系统性的筛查，宫颈癌的发病率仍居高不下。受经济水平和卫生资源的影响，不同国家及地区的宫颈癌筛查策略差异明显。关于宫颈癌筛查方案目前国内外尚无统一的规范。目前国内外越来越多的研究支持HPV检测作为宫颈癌筛查方法，单独或与细胞学联合用于宫颈癌的筛查。

2.1美国宫颈癌筛查策略

美国是最早使用HPV检测用于宫颈癌筛查的国家。早在2001年就开始采用HPV检测用于细胞学ASCUS的分流，2003年美国FDA批准了（Hybrid Capture 2，HC-2）HPV联合巴氏涂片检查用于30岁以上妇女的筛查。2012年ACS/ASCCP/ASCP宫颈癌筛查指南推荐，对于30岁以上妇女宫颈癌的最佳筛查方案是细胞学与HPV检测联合筛查，或可行单独细胞学检测［1］。同年美国预防服务工作组（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）也批准了细胞学和HPV检测联合用于宫颈癌的筛查［15］。然而尚没有足够的证据支持或反对单独使用HPV检测用于宫颈癌筛查。其关键的问题在于：尽管HPV检测用于宫颈癌筛查很有前景，但单独HPV检测的危害不能量化，且对于阳性结果缺乏一个很好的评价管理措施。

2.2欧洲国家宫颈癌筛查策略

在欧洲国家，细胞学筛查仍是宫颈癌的标准筛查方法，HPV检测技术仅在少数地区使用［21］。近年来，多个研究组进行了以HPV为基础的宫颈癌筛查的随机研究。芬兰一项以人口为基础的随机研究显示，HPV初筛阳性细胞学分流比单独细胞学筛查发现CINⅢ阳性更敏感［22］。瑞典和荷兰的研究证明，细胞学检查与HPV检测联合用于宫颈癌筛查比单独细胞学更能发现高级别CIN［23-24］。这些研究均支持HPV检测用于宫颈癌筛查。而英国曼切斯特的一项随机对照研究显示，细胞学联合HPV筛查发现CINⅢ阳性与单独细胞学检查相比，并无明显提高［25］。HPV检测在欧洲国家的应用也在逐渐增加。

2.3我国宫颈癌筛查策略

我国地域广阔、人口众多，经济卫生发展不平衡，目前尚无系统的有组织的宫颈癌筛查策略。我国宫颈癌筛查覆盖率较低，宫颈癌及癌前病变的早期发现、早期诊断主要依靠妇女的机会性筛查［26］。最近一项研究表明，近20年来我国宫颈癌的发病率有逐年增高趋势，迫切需要建立适合我国国情的宫颈癌筛查体系［27］。针对我国不同地区的资源条件及人群风险度，2004年中国癌症研究基金会提出了3种筛查方案。其中最佳方案是同时进行TCT和HPV检测，适宜于经济发达地区和条件较好的妇女；一般方案是传统巴氏涂片和HPV检测，适宜于中等发达地区的筛查；基本方案仅用肉眼观察法，适用于经济欠发达、医疗资源落后的地区［28］。近年来HPV检测在宫颈癌筛查中的作用越来越重要。赵方辉等［29］研究指出，根据不同地区资源条件和患者个人意愿，我国经济发达地区可选用HPV初筛LBC分流方法或LBC初筛HPV分流方法作为筛查手段；而单独以LBC或HPV检测方法作为初筛手段可用于中等发达城市；对于经济欠发达地区，可选择HPV初筛VIA分流，以进一步提高宫颈癌的筛查效力。如何制订和完善适合我国国情的宫颈癌筛查策略，还需进一步研究。

2.4北京市宫颈癌筛查方案

2008年，北京市在全国率先启动两癌免费筛查试点工作，并于2009年在全市全面推开［30］，取得了良好的社会反响。通过宫颈癌筛查，宫颈癌前病变和早期宫颈癌的检出率明显增加，宫颈癌的早期诊断率得到了提高。目前北京市两癌筛查中宫颈癌筛查主要采用单独细胞学检查的方案。从2011年开始北京市将适龄户籍妇女免费两癌筛查工作纳入两年一次的长效机制。

综上所述，宫颈癌筛查作为宫颈癌的二级预防措施是降低宫颈癌发生率和病死率的重要手段。在不同的国家和地区，宫颈癌的筛查方案和策略存在差异，尚无统一的规范。应综合考虑不同地区社会经济发展水平和人群的差异，选择最优的筛查方案，充分发挥筛查的作用，最大限度地降低宫颈癌的发病率和病死率。

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Research progress of cervical cancer screening strategies

CHEN JiaoKONG Weimin
Department of Gynecological Oncology，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Beijing100006，China

Cervical cancer is one of the common malignant tumors of the female genitals，which seriously threatens the health of female.Cervical cancer screening is significant measure to detect cervical cancer and precancerous lesion early and to reduce the incidence rate and mortality.Cervical cytology screening，HPV testing and direct inspection alone or co-testing are all proper cervical cancer screening strategies proposed for different regions and population risk degree.We need to consider the effectiveness and cost，and choose the most optimized screening strategies.

Cervical cancer；Screening；Strategies

R737.33

A

1673-7210（2015）05（b）-0027-05

2015-02-05本文编辑：任念）

北京市科委重点项目（D131100005313009）。

陈娇（1990-），女，首都医科大学妇产医学院妇产科专业2014级在读硕士研究生；研究方向：妇科肿瘤的基础与临床研究。

孔为民（1967-），男，博士，主任医师，首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科副主任；研究方向：妇科肿瘤的基础与临床研究。