IL-- 8与乙型肝炎病毒感染的研究进展

毛学锋，任 蓉

玉林市中心血站检验科，广西 玉林 537000

白细胞介素-8（interleukin,IL-8）作为一种最主要的趋化因子，对中性粒细胞、T淋巴细胞、嗜碱性粒细胞等细胞有趋化作用，在抗病毒和局部炎症反应中起重要作用。乙型肝炎病毒（HBV）感染者感染后的结局可为急性肝炎、慢性肝炎、无症状携带者、也可发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌，此结局与IL-8紧密联系。本文就IL-8与乙型肝炎病毒感染者的关系进行综述。

1 HBV感染的过程和结局

HBV属于引起非细胞病变的嗜肝DNA病毒。HBV的感染和复制不会直接造成肝细胞的损伤［1］，而是：HBV侵入机体后，通过血液侵入肝细胞内，复制、增殖成熟的HBV，这些成熟的HBV被释放后，又侵入其它健康的肝细胞，如此不断地感染和复制，从而激发自身的肝细胞发生了免疫反应，最终诱发了肝细胞的免疫损伤。受感染的肝细胞迅速识别病毒DNA后，分泌I型干扰素（IFN-α/β）：其诱导肝细胞合成抗病毒蛋白，从而抑制病毒复制；IFN-α/β同时活化并诱导趋化肝内的单核/巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞（dendritic cells,DC）等免疫细胞，通过聚集活化的免疫细胞分泌干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-8、白细胞介素12（IL-12）等细胞因子，最终控制和清除HBV,并吞噬、杀伤、溶解受感染的肝细胞；一些被吞噬的病毒颗粒和凋亡细胞碎片在溶酶体内消化并加工成病毒抗原肽，之后呈递给T、B淋巴细胞,从而产生针对HBV抗原特异性的细胞克隆，并加以增殖和分化，最后启动适应性免疫系统。病毒介导的免疫反应被认为是肝炎、肝硬化和原发性肝癌等肝脏损伤性疾病的病因［2］。

2 IL-8

2.1 IL-8简介

IL-8又称为趋化因子CXCL8（C-X-C motif Ligand 8），也被称为 NAP-1（neutrophil activation protein 1），是第一个被克隆并含有ELR结构的趋化因子，编码基因3～10C定位于人第4号染色体（q19～q21），其碱基序列与PE4、IP-10有高度的同源性［3］。IL-8开放阅读框架编码一个含99个氨基酸的多肽，N端的信号肽也包括在内。成熟的IL-8有多种分子形式，是在N端剪接的差异造成的，且最常见的是含72和78个氨基酸残基的多肽［4］。IL-8结合趋化因子受体白细胞介素-8受体α（IL8RA，又叫CXCR1）和白细胞介素-8受体β（IL8RB,又叫CXCR2）后，不仅对中性粒细胞有很强的趋化作用，还对T淋巴细胞、单核/巨噬细胞等有趋化作用［5］。中性粒细胞、单核/巨噬细胞、T淋巴细胞等多种免疫细胞以及HBV感染的肝细胞等都能分泌IL-8，内毒素（LPS）、白细胞介素1（IL-1）、TNF-α又可刺激其大量表达［6］。

2.2 IL-8与HBV的关系

IL-8是机体内重要的炎症递质，肝脏内的肝细胞、星状细胞、枯否细胞等细胞均能产生和分泌，与肝脏局部炎性反应有关。其具有刺激细胞生长、促进细胞分化和加速肝细胞急性期蛋白合成等功能，参与炎症损伤过程，在HBV感染引起的肝炎、肝硬化和肝癌等肝脏损伤性疾病中起重要作用。

3 HBV感染者IL-8的表达

研究显示，除隐匿性肝炎外，急性、慢性及重型乙型肝炎患者血清IL-8水平均高于健康对照者，这表明IL-8在清除体内感染病毒中具有重要作用［7-10］。在慢性乙肝不同疾病阶段血清细胞因子的研究中发现，活动期患者血清IL-8水平高于非活动期患者，而活动期患者血清IL-8与非活动期患者血清IL-8均高于健康对照者［1］，并且活动期患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）中IL-8mRNA水平很高，特别是对干扰素治疗无应答的病人：病人在接受IFN-α治疗治疗期间，由于不能有效清除血中HBV，PBMCs中IL-8mRNA水平居高不下，导致肝脏炎症损伤；而对干扰素治疗有应答的病人，其随着治疗的进行，体内HBV逐渐被有效清除或抑制了，PBMCs中IL-8mRNA水平逐步下降，这可能是机体的一种免疫自稳方式［7］。HBV感染者血清中IL-8水平增高能诱导和促进中性粒细胞趋向、粘附于血管内皮细胞并损伤内皮细胞，加重了肝脏炎症细胞浸润，使炎性介质释放更多，加剧肝脏局部炎症反应和肝细胞的损害［11］。

除HBV感染后的肝炎与IL-8的水平有关之外，研究表明，乙肝后肝硬化患者外周血中IL-8分子水平及其mRNA水平表达均升高，且病毒复制组较病毒非复制组高，表明患者病情严重程度也与IL-8的水平的高低与有关［12-13］。在HBV的作用下，除了肝细胞本身分泌IL-8外，还可诱导其合成大量TNF-α，过量的TNF-α可进一步刺激肝细胞、枯否细胞、PBMCs、内皮细胞等合成和释放大量的IL-8；肝硬化患者存在一定程度肠内菌群紊乱，部分肠道菌群产生LPS释放入血，与TNF-α共同刺激单核/巨噬细胞、血管内皮细胞等合成分泌IL-8，使其血清IL-8水平偏高［14］。此外，肝硬化患者肝脏纤维组织增生可合成多种细胞外基质（ECM），并释放致纤维化因子TGF-β和MCP-1、MIP-2等趋化因子，使血清IL-8水平进一步升高，呈现明显炎症表现。随着疾病进程进展，肝细胞受损加重，全身高动力循环，门脉高压，多系统受累，血清IL-8水平不断升高，以失代偿期水平最高。在外周血高浓度IL-8的趋化作用下，大量淋巴细胞、单核细胞等炎症细胞聚集至肝脏感染部位，产生免疫应答和（或）炎症反应［15］，在清除病毒感染的同分泌更多IL-8等炎症因子，进一步诱导单核细胞、淋巴细胞等在肝脏内的聚集活化，肝星状细胞在反复的炎症刺激下分泌大量胶原蛋白，促进肝脏纤维化，参与肝硬化疾病的进展［16］。

还有研究发现IL-8与恶性肿瘤有关［17］。在以旱獭为实验动物模型，探讨IL-8在慢性乙肝和肝癌中的作用时，发现旱獭IL-8基因与人类IL-8基因相似，其同样趋化中性粒细胞，可同时在肝癌组织和非肝癌组织表达，并在非肝癌组织表达高［18］。肝癌患者血清IL-8高于正常对照组，且发生远处转移的肝癌患者高于未转移的肝癌患者［19］。原发性肝癌(PHC)患者血清IL-8水平高于对照组，HBV DNA阳性组和阴性组血清IL-8水平均高于对照组，且HBV DNA阳性组血清IL-8水平高于HBV DNA阴性组，其增高应与HBV感染、肝细胞损害和肝纤维化有关［20］。据PHC患者手术前后血清IL-8及PMBC内IL-8mRNA的研究结果显示，手术前后两者均高于对照组，且术后一周应激性增高，3个月后仍高于正常水平［21-22］。其升高机制可能有：局部肝脏手术切除产生较大范围的机械损伤，造成大量正常的肝细胞和癌细胞坏死，显著增加入血的IL-8，致患者外周血表达短期内应激性增高；IL-8作为肿瘤细胞自分泌的生长因子诱导自身增殖，促进肿瘤生长［23］；IL-8以旁分泌方式与白细胞和血管内皮细胞表面的趋化性因子受体结合促使白细胞进入肿瘤组织，并引起内皮细胞增殖形成新生血管，从而加速肿瘤的发生和转移［24］。

4 IL-8基因多态性与HBV感染的关系

细胞因子的水平与其基因多态性有关，不同的基因型有可能产生不同的蛋白或者改变转录效率，从而影响疾病的易感性及严重性［25］。IL-8基因定位于第4号染色体上,编码IL-8的基因全长5.2kb,由4个外显子和3个内含子组成,在其转录起始点-251处存在A/T多态性。IL-8基因启动子区-251A/T多态性中各基因组频率(AA、AT、TT)和等位基因频率在病例组与对照组差异显著，但在慢性HBV感染轻度、中度和重度差异不明显［26］。基因型为AA型、TA型的慢性HBV感染者其血清IL-8水平高于基因型为TT型的慢性HBV感染者［27］。基因型为AA的HBV感染者容易发展成慢性，而基因型为TT纯合子的HBV感染者较难发展成慢性，A等位基因携带者是T等位基因携带者患慢性HBV感染风险的3.08倍［26］。由于基因多态性受众多因素（如种族背景、样本数量等）影响，不同的人种、不同的地域、不同的病例来源都可能导致不一致的研究结果［27］，IL-8基因多态性与HBV感染结局的相关性，只有进一步在更大的独立患者样本及家系中进行遗传学研究才能明确。

综上所述，HBV感染机体后，介导以局部中性粒细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润为主的感染性疾病，并引起肝炎、肝硬化和肝癌等肝脏损伤性疾病。IL-8是机体最主要的炎症因子，对多种免疫细胞有明显趋化和功能活化作用，引起HBV感染者肝脏的局部炎症反应。IL-8的基因多态性对HBV感染的结局具有重要的影响。现IL-8的单克隆抗体已应用于IL-8表达阳性的患者，且治疗效果良好［28-29］，推测IL-8及其受体可能成为治疗HBV感染的新靶位。

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