原发性胆囊癌的早期诊断进展

彭腊么，彭所明，朱 洪云南省陇川县人民医院外科，云南 陇川 678700；昆明医科大学第二附属医院肝胆一病区，云南 昆明6500

胆囊癌为最常见胆道恶性肿瘤之一，约占胆道肿瘤的2/3，消化道肿瘤的第6位，胆道手术的1.53%。胆囊癌早期无特征性症状和表现，早期诊断率和术后5年生存率都很低［1-4］。因此，提高早期诊断率、术后生存率和延长术后生存已成为国内外学者们研究的重要课题。近年各国学者试图从胆囊癌的危险因素，肿瘤标记物和影像学诊断等中寻求早期诊断的方法，并取得了一定进步。本文就胆囊癌近年的早期诊断研究进展作一综述。

1 胆囊癌的危险因素

胆囊癌的危险因素主要有胆囊炎和胆囊结石，胆道良性肿瘤，特殊的生活习惯和工作环境，性别年龄因素，胰胆管连接异常，Mirizzi综合征等。

1.1 胆囊炎和胆囊结石

慢性胆囊炎由伤寒沙门菌、大肠杆菌等所致者，细菌长期慢性反复感染，胆管结石致胆汁淤积，去氧胆酸和胆石酸，两者在结构上是致癌多芳香族化合物的同族物，可导致DNA突变致癌［5-7］。尽管胆石成分和致突变性仍然没有定论，但胆囊结石直径大于3 cm者患胆囊癌的风险是结石直径小于1 cm患者的10倍，胆囊癌和胆结石存在的时间明显相关［8］。我国70%～90%的胆囊癌合并有胆囊结石［9］，国外报道60%～80%的胆囊癌患者有胆囊结石［10］。

1.2 胆道良性病变

节段性胆囊腺肌病6.4%的患者可癌变，是公认的癌前病变，可能与肿瘤可形成罗-阿窦，窦内有胆汁淤积、胆固醇沉积、形成结石、继发感染并可引起黏膜坏死，导致RAS内上皮化生、异常增生有关；胆囊腺瘤由于有腺瘤与腺癌同时存在于一胆囊内，因此是另一种胆囊癌的癌前病变，据报道有10%的胆囊腺瘤可能发展为胆囊癌；胰胆管结合部异常，胆囊息肉样病变等均可能与胆囊癌有关［11］。对1759例行胆囊切除术的患者进行回顾性研究发现：18例Mirizzi综合征，其中有5例（27.8%）伴发胆囊癌，而所有标本中有36例（2%）发现胆囊癌,二者间差异显著［13］。据报道4800例胆囊切除标本中，133例有Mirizzi综合征，其中7例（5.3%）患者有胆囊癌［14］。

有学者认为胆道良性病变的共同途径为上皮组织不典型性增生。HER2为癌基因之一，与胆囊原位癌类似，癌前病变组织的HER2高表达从分子水平揭示了胆囊癌癌前病变和胆囊癌的关系［15］。

1.3 特殊的工作环境和生活习惯

吸烟者胆囊息肉样病变的发病率较不吸烟者显著增高，可能与尼古丁和尼古丁受体结合后致胆汁排空延缓有关[16]。从事造纸、炼油、化工、纺织等工作会增加长期接触接触偶氮甲苯类和亚硝胺类的机会，患胆囊癌的风险增加［17］。过多摄入总热量及碳水化合物和乳腐，也可能会增加胆囊癌的发病风险［18］。

1.4 性别和年龄因素

90%的病人发病年龄超过50岁，平均约59岁，女性患者为男性患者的2～6倍［19］，有人认为女性及年龄>50岁是胆囊癌的独立危险因素［20］。动物实验研究表明有雌激素存在时肿瘤增殖相关基因表达增加，去除雌激素则其表达降低，雌激素应作为一个独立的胆囊癌危险因素看待［21］。妊娠增加胆汁淤积和形成胆结石的机会，雌激素替代治疗等可增加胆囊癌的机会［22］。

1.5 其他危险因素

在我国，原发性胆囊癌发病率比长江以南地区高，西北和东北地区发病率比长江以南地区高，农村比城市发病率高［23］。在南美洲国家，尤其是智利，胆囊癌的发病率居世界最高，其他地方如日本和韩国也较高［24］。

2 胆囊癌的影像学早期诊断进展

胆囊癌的影像学诊断方法主要有B超，CT和MRI等，经皮经肝穿刺胆道造影（PTC）早期诊断价值见文献［25］。血管造影对原发性胆囊癌早期微小病变诊断技术要求高，并存在一定的并发症，目前临床推广较难。

2.1 超声诊断

B超仍然是公认的诊断胆囊癌的主要手段，普通的B超对胆囊壁包块，胆囊壁变厚尤其有用，提供凝诊信息，同时可诊断结石，瓷化胆囊，胆囊壁增厚等病变，提起放射诊断医师的注意。任何大于3 mm的胆囊壁增厚均应进一步检查。高分辨率超声诊断胆囊癌的敏感性、特异性和准确性分别为80.0%、85.7%和82.2%，可用于鉴别胆囊腺肌病和早期壁增厚型胆囊癌［26］。彩超，高频探头，超声造影均可在不同程度的提高胆囊癌的早期诊断率［27,28］。

彩色多普勒超声因可准确探及胆囊癌病灶的动脉血流，可显胆囊癌的较丰富的血供，故可根据其血流速度鉴别良、恶性。通过高速的血流信号，结合病灶的部位、大小、形状、基底、内部回声、囊壁的连续性等鉴别出胆囊的微小病灶，提高检出率及定性能力［29］。具胆囊癌典型声象图者诊断并不十分困难，但部分病例病变部位不利于探测或图象改变不典型或合并其他病变时，诊断就比较困难，因此，有学者将超声造影和内镜下的超声诊断用于胆囊癌的诊断。

超声造影可实时显示病灶内的血流灌注，通过对病灶的增强模式及血管形态分析可对病灶性质做出判断，提高胆囊癌的诊断精度，鉴别肿瘤的良恶性［30-31］。研究表明超声造影对于胆囊癌诊断敏感性为80%、特异性为90.5%、准确率为89.4%［32］。杨伟等［33］对384例胆囊癌灰阶超声造影对胆囊癌诊断的敏感度、特异度及准确率分别为 96.6%（28/29）、99.4%（353/355）、99.2%（381/384）。可见，对有高危因素者，高发区，普通超声难以明确诊断的患者作超声造影检查有望提高胆囊癌的早期诊断率。另外，超声造影下细针针吸活检是一种安全的，能够准确鉴别胆囊癌早期病变的方法［34］。

内镜下超声诊断不仅能够诊断胆囊癌及其分期，鉴别胆囊内的良性肿瘤和恶性肿瘤，还能查出胰胆管连接部异常等。内镜下超声结合超声造影，可提高敏感性，特异性等［35］。据报道一组病例其诊断正确率和敏感性分别为92%和98%。对TNM分期的正确率为T1期84%,T2期73%和T3/T4期71%，淋巴结转移的正确率为69%［36］。

2.2 CT诊断

CT对胆囊癌的总体确诊率高于超声，结合增强扫描或动态扫描更适于定性诊断以及了解病变与周围脏器的关系，有利于手术方案的制订。CT早期诊断要点见文献［37］。

一组49例患者作FDG-PET/CT检查，诊断准确率为95%，且能够很好的诊断出转移肿瘤［38］。另外，有学者报道PET/CT、增强CT、B超及MRI检查的真阳性率分别为100.0%、74.3%、60.0%、71.4%；假阴性率分别为0、25.7%、40.0%、28.6%；增强CT、B超及MRI检查真阴性率分别为66.7%、33.3%、66.7%；假阳性率分别为33.3%、66.7%、33.3%。诊断正确率分别为92.1%、71.1%、60.5%、68.4%［39］。据报道胆囊息肉作18F-FDG PET/CT检查有助于鉴别息肉样变和单纯息肉，从而可以把息肉样变的患者作为密切随访者或及早手术治疗［40］。一组1219例9种肿瘤（包括胆囊癌）用PET/CT进一步筛查，作者认为胆囊癌腹部超声检查后疑为肿瘤患者的，可选择PET/CT检查有利于早期诊断［41］。

2.3 MRI诊断

MRI对胆囊癌的诊断能力与CT相仿，不需要暴露于射线之下，也不需要注入造影剂，因此，它不会使患者产生不适感。然而，由于胆道内有胆汁和胰液作为天然的对比剂，使MR造影在胆管、胰管检查中具有独特的优势。胆囊癌表现为胆囊壁的不规则缺损、僵硬或胆囊腔内软组织肿块。MRDWI是利用胆汁的表观弥散系数（ADC）值的分布成像，根据胆囊癌病灶中ADC数值表现为缩减的特点用于早期诊断。Sugita等［42］的研究表明，DWI通过测量ADC值及直接肉眼评估对于诊断胆囊癌非常有用，但对于早期胆囊癌ADC值变化不大时，其对良性病变的鉴别价值会降低。Eaton等［43］报道MRI对0.8 cm胆囊新生物的诊断敏感性和特异性分别为100%和70%。

3 胆囊癌的其他诊断手段

单纯使用胆道镜早期诊断价值有限，若要在早期胆囊癌诊断上发挥举足轻重的作用还需靠后续的改进与研究［44］。如前所述结合其他技术如内镜B超，对可疑病变取活检，脱落细胞分析等有望提高了胆胆囊癌早期诊断正确率。

内镜逆行胰胆管造影（ERCP）胆管微小病变显示率较低，故早期诊断价值不高［45］。血管造影可显示细微的肿瘤血管变化，Kimura等［46］报道在EUS及血管造影双重筛选48例T2期胆囊癌病例后可使灵敏性、特异性及总准确率分别达到81.8%、90.6%和88.4%。但血管造影技术要求高，有一定并发症，故对于原发性胆囊癌早期微小病变诊断上性价比不高，尚难广泛推广应用。

胆囊炎性与癌组织细胞膜上大分子红外光谱存在不同,通过红外光谱技术能对细胞癌变早期生物大分子改变做出客观反映［47］，对胆囊癌早期诊断价值待进一步研究证实。

4 胆囊癌的早期诊断标记物

尽管胆囊相关基因的研究众多，但目前尚无有临床意义的胆囊癌早期诊断的标记物研究报道。肿瘤标记物CEA、CA19-9、CA50、CA242和CA125在胆囊癌早期诊断、预后监测等方面有重要意义，可作为胆囊腺瘤恶变和胆囊癌早期诊断的一项辅助指标［48］。近来Rana等研究表明，CA242的诊断灵敏性达84%，有望成为比CEA和CA19-9更为敏感的肿瘤标志物。检测胆汁中的上述肿瘤标记物比检测血液中的标记物敏感性更高，检测血清中抗survivin抗体及胆汁脱落细胞的survivin表达，将有助于胆囊癌的早期诊断。实际工作中联合上述肿瘤标记物和其他检查有望提高早期诊断率。当然，更好的肿瘤早期诊断标记物有待进一步研究。

要提高原发性胆囊癌的早期诊断，临床医师首先要认识胆囊癌的危险因素和癌前病变，对高危人群和要采用合理手段，密切随访，对可疑患者要选择合理的手段检查，必要时联合多种有效手段作检查，以便早日确定诊断。探索新的肿瘤标记物和基因诊断方法有望进一步提高胆囊癌早期诊断率。

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