mTOR信号通路研究进展

宋辉 袁洪亮

(哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心 黑龙江哈尔滨 150076)

mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白,mammalian target of rapamycin)是雷帕霉素的靶分子,属PI3K蛋白激酶类家族成员,mTOR能感受营养信号、控制细胞内mRNA的翻译及蛋白转运、蛋白质降解,在细胞生长与增殖中起着重要的作用。此外,mTOR信号通路是肿瘤治疗的一个重要靶点。

1 mTOR的分子结构

人mTOR基因定位于1p36.2,由2549个氨基酸残基组成,分子量是280 kDa,结构复杂,且分子中存在着独立而保守的结构域,与酵母中TOR的结构相似。mTOR分子的氨基端通常包含20个重复序列,以串联形式存在,重复序列中均包含2个α螺旋结构,此α螺旋由特定的40个氨基酸残基连接组成,其中每个氨基酸残基分别含一个亲水基团和疏水基团。mTOR复合物的结构是相对保守的,通常有两种形式,即mTOR-Raptor和mTOR-Rictor[1]。

2 mTOR的生物学功能

2.1 mTOR信号通路与细胞凋亡

2.1.1 mTOR信号通路与死亡受体途径

靶细胞表面的死亡受体通过与配体结合,可进一步激活FADD进而激活下游的caspase-8或caspase-10,启动caspase级联反应。研究表明,LY294002作为PI3K相应的抑制剂能显著提高死亡受体途径TRAIL介导的胶质细胞瘤细胞凋亡。此外,mTOR通路在死亡受体途径中TRAIL介导的多形性成胶质细胞瘤凋亡中也发挥着重要的调节作用。

2.1.2 mTOR信号通路与线粒体途径

线粒体不仅调控细胞的呼吸链和氧化磷酸化,而且也调控细胞的凋亡。研究表明,P13K/Akt/mTOR通路可以介导细胞凋亡的线粒体途径。WJ9708011为mTOR通路特异性抑制剂,通过特异性阻滞细胞周期在G1期诱导细胞凋亡[6]。此外,通过抑制线粒体介导的凋亡通路也可以使P13K/Akt/mTOR信号通路过表达,表明线粒体损伤途径介导的凋亡对mTOR介导的通路也有重要的影响。

2.1.3 mTOR信号通路与内质网途径

内质网广泛存在于细胞内,当内质网长期或严重处于应激状态时,细胞便启动凋亡信号通路,诱导细胞凋亡,以去除已损伤的细胞。研究表明,mTOR抑制剂雷帕霉素可通过抑制Akt磷酸化,进而激活下游的JNK通路,进而影响并促进内质网应激介导的细胞凋亡。此外,mTOR复合物与内质网应激之间还存在着相互调节,mTOR复合物可以调控内质网应激的上下游分子,而同时内质网应激也可协同或对抗mTOR复合物信号输出。

2.2 mTOR信号通路与细胞生长及蛋白质合成

mTOR信号通路,在细胞生长增殖过程中发挥重要作用,可影响基因转录与蛋白质合成。研究表明,mTOR及PI3K信号介导哺乳动物细胞的生长。雷帕霉素以激酶依赖的方式诱导细胞生长,对雷帕霉素耐受的mTOR突变表达产生了细胞体积减小的表型,表明mTOR在控制细胞生长中进化上保守的作用。mTOR信号可传递给下游S6K1和4E-BP1/eIF-4E两个独立的靶蛋白,其功能作用为调控哺乳动物细胞大小[2]。

2.3 mTOR信号通路与免疫

mTOR信号通路发挥免疫抑制作用主要表现为,通过影响mRNA稳定性进而影响T细胞中免疫因子的表达。此外,雷帕霉素还能抑制T细胞增殖。雷帕霉素还可抑制一些如白介素、血小板源性生长因子、集落刺激因子等细胞因子引起的细胞增殖。当mTOR信号通路被激活后,上调核因子NF-κB进而使促炎症因子活化,下调转录激活蛋白3进而抑制抗炎细胞因子IL-10的释放[3]。

3 mTOR信号通路与疾病

mTOR信号通路目前已成为抗肿瘤治疗的标致性靶点,这与mTOR信号通路直接影响细胞的凋亡,细胞的生长及蛋白合成有关。在mTOR介导的食道鳞状细胞癌磷酸化过表达过程中,mTOR信号通路的调控与肿瘤预后是独立相关的,可以推测mTOR信号通路可作为食道鳞状细胞癌的治疗靶点[4]。mTOR信号通路还可介导鼻咽癌细胞凋亡,mTOR信号通路对运动代谢、心血管疾病等也有重要的影响。

4 小结

mTOR信号通路广泛存在于哺乳动物体内,在不同的组织、生理、病理环境下均发挥着不同的生物学功能,对生物体活动各个方面有重要的影响,此外,mTOR信号通路与临床疾病有密切联系,这人们探索疾病的发病机制与治疗提供了依据。随着mTOR信号通路研究的深入,mTOR有望成为相关疾病的有效治疗靶点之一。

[1]郑鹏生,冀静.mTOR信号通路与肿瘤的研究进展[J].西安交通大学学报(医学版),2010,31(1):1-9.

[2]王炜,高玉环.mTOR信号通路与恶性肿瘤的研究进展[J].疑难病杂志,2012,11(2):151-154.

[3]陈银涛,于秉治,武迪迪.PI3K/Akt/mTOR信号通路及临床相关肿瘤抑制剂[J].中国生物化学与分子生物学报,2014,30(10):949-956.

[4]McMichael AJ,Haynes BF.Influenza vaccines:?mTOR?inhibition surprisingly leads to protection[J].Nat Immunol, 2013,14(12):1205-1207.