心肌缺血的“太阳系”新概念

◆文 解红玉 刘媛 焦艳 杨丹丹

科学界对缺血性心脏病发病机制做出最新阐释

长期以来，人们一直认为，慢性阻塞性冠状动脉疾病（CAD）与缺血性心脏病（IHD）之间是1 对1 的关系。我国学术界习惯性将IHD 翻译为“冠心病”，这就进一步假设了CAD 与IHD 的等同关系。然而，近来研究发现，慢性冠脉狭窄与IHD 之间的关系并非如此简单。

冠脉狭窄与缺血性心脏病并非对应关系

临床实践中认为，冠状动脉狭窄≥50%诊断为冠心病；狭窄≥85%为临界狭窄，应进行介入治疗，即50%/85%法则。而这一法则却来自动物实验数据。近期大样本人群的长期随访研究否定了这一传统观点：临界的冠脉狭窄见于90%的急性或慢性IHD；但在没有IHD 的对照人群中，高达50%存在临界冠脉狭窄。进一步研究发现，30.6%的患者冠脉完全正常或接近正常。这些研究证明，冠脉狭窄与IHD 之间并不存在1 对1 的关系，无论是否存在严重的冠脉狭窄都有可能出现IHD。因此，IHD 的诊断和治疗不应建立在严重冠脉狭窄的基础上。

解除冠脉狭窄不能改善IHD 的预后

“50%法则”包含一个重要的假设是，如果冠脉狭窄程度与IHD 之间的确存在对应关系，那么解除冠脉狭窄应能改善IHD 患者的长期预后。然而COURACE研究提示，即使解除冠状动脉狭窄也不一定能带来预后获益。而在慢性稳定性心绞痛患者中令人失望的PCI 疗效常被归咎于血运重建不彻底、支架内再狭窄或者患者本人因素。

这些研究结果并非否定再血管化治疗在急性ST 段抬高心肌梗死患者中的积极作用，但再血管化治疗不能改善慢性稳定性心绞痛患者的预后和心绞痛再发率，表明再血管化治疗只能解除冠脉狭窄而不能治愈心肌缺血。

“心肌细胞中心说”挑战“狭窄斑块中心说”

近年来，学者研究发现，缺血性心脏病的发生机制是一个“多元制”，而冠脉狭窄只是机制之一。导致IHD 的其他机制包括冠状动脉自发性血栓形成、痉挛、炎症、微血管功能异常、内皮功能异常和新生血管等。

整合这些证据，一批国际心血管病著名学者提出新的“哥白尼革命”。500年前，哥白尼挑战罗马天主教的“地球中心说”，提出了更加科学的“太阳中心说”。而一个新的整合IHD 多元发病机制的“心肌细胞中心说”将挑战禁锢医学界30 多年的“狭窄斑块中心说”。学者们提出了缺血性心脏病发病机制的“太阳系”新概念：以心肌细胞为太阳，以严重冠脉狭窄、炎症、血小板和凝血、血管痉挛、微血管功能异常和内皮功能异常为六大行星。强调微血管病变是2013 年欧洲心脏病学会稳定性冠状动脉疾病（ESC SCAD）指南的重要亮点，忽视冠状动脉微血管病变将难以根本解决心肌缺血。

缺血性心脏病治疗已进入“微时代”

根据IHD 的“太阳系”新概念，Pepine CJ 和Douglas PS 两位学者提出了IHD 的新分类，他们建议将此综合征分为血管病因和非血管病因两大类，前一类包括冠状动脉的大血管和微血管以及其他容量血管的病变，后一类包括心肌细胞间、细胞内和线粒体病变以及血管外膜的脂肪细胞和细胞间的肥大细胞病变。尽管如何在临床上识别这些病变仍有待深入研究，但对于有心绞痛症状或负荷试验阳性而冠脉造影显示为轻度狭窄的患者，应作为微血管病变的高危人群进行药物治疗。

KATP通道是冠脉微血管病变治疗的新靶点。既往研究提示，KATP通道分布广泛，但根据不同结构存在组织特异性。尼可地尔的主要作用靶点是微血管平滑肌细胞。当细胞膜KATP通道开放时，K+外流增加，细胞膜超极化，最终使细胞内Ca2+浓度降低，引起微血管平滑肌扩张。值得注意的是，这一系列作用须通过调控T 型钙通道才能实现，而T 型钙通道主要分布在冠状动脉微血管。尼可地尔的另一个作用靶点是心肌细胞线粒体，通过开放线粒体膜上的KATP通道介导诸如缺血预适应、减少心肌细胞凋亡等心脏保护作用。尼可地尔的这一双重保护作用对急性严重性心肌缺血性疾病的作用已被临床研究证实。随着我国重大新药创造项目——“注射用尼可地尔”瑞科喜的成功研发上市，上海、天津、山东、河北、福建等多地学者正在对适应人群应用国际最先进的治疗方案。

目前，缺血性心脏病治疗已经进入“微时代”，重视尼可地尔等微血管病变治疗药物的应用，对挽救心肌、挽救生命有十分重大的意义。