短暂脑缺血发作后预运动干预的脑卒中预防及脑保护作用研究进展

牛文秀 何志杰 贾杰

复旦大学附属华山医院康复医学科（上海200040）

近些年来， 对脑缺血预干预的探索一直是国内外研究的热点， 脑缺血预干预是在严重脑缺血事件发生前采取一系列干预措施， 以期在脑缺血发生时发挥一定的脑保护作用，减轻脑缺血损伤。目前发现的具有脑缺血保护作用的预干预方法包括：缺血、缺氧、低氧、高氧、药物、电针刺激及预运动等[1,2]。其中，预运动是指在严重脑缺血事件发生之前采取的有氧运动预干预措施[3]，其产生的运动生理作用是全身性的， 作为一种全身调控、安全无创、简单易行，既可以降低脑卒中的发病率，又有脑缺血保护作用的预干预方式， 在脑卒中康复预防中被广泛推广[4]。但是由于人们对危险因素及危害程度的知晓率不足，加之对预运动的获益机制不明、重视程度不高等原因， 预运动的一级康复预防面临着人群依从性不高的困难[5]。

短暂脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）是由脑、脊髓或视网膜局灶性缺血引起的、不伴发急性梗死的短暂神经功能障碍[6]。短暂脑缺血发作是脑梗死的预警信号和前兆，如果不及时诊断治疗或康复干预，会增加严重缺血性脑卒中的发病风险。 忽视了对短暂脑缺血发作的及时处理和康复， 就是错失了预防严重脑卒中的最后时机。因此，在短暂脑缺血发作后及早进行运动康复干预更加迫切，更加重要，更有临床意义。

1 TIA后再发脑卒中风险高

回顾性调查研究显示，15%的脑卒中患者发病前有TIA发作史[7]。 虽然TIA的神经功能缺损症状是短暂的，但前期有TIA病史者再次发生脑卒中的风险明显高于没有TIA病史者。Giles 等[8]一项对10126例TIA患者的Meta分析数据显示，TIA后短期再发生脑卒中的风险率为：2天内，约3%～10%；7天内，约5%；30天内，约8%；90天内，约9%。Thacker等[9]研究发现，TIA发生较长一段时间（5年）后，脑卒中的发病率仍然在1.87%的较高水平。TIA后脑卒中高发生率与许多因素有关，如高龄、动脉粥样硬化、虚弱、酒精过量等，其中最主要的是动脉粥样硬化（OR值高达7.73）[10]。 现存许多基于TIA临床发病特点的评分方法可预测TIA后脑卒中的发生风险，其中最常用的是ABCD2评分法， 评分高于4分的TIA患者更易在近期出现TIA再发作，甚至进展为严重脑卒中[11,12]。TIA后有如此高的再次脑卒中发病率，因此，必须引起广泛重视，并给予有效的处理措施及康复干预，以预防脑卒中的发生[13]。

2 预运动降低脑卒中发病率

运动缺乏是脑卒中发病的重要危险因素之一，一项对22个国家3000名参与者的队列研究结果显示，运动缺乏对高血压患者发生脑卒中的人群归因危险度高达28.5%[14]。 而脑缺血发生前规律的预运动（≧30min／次，≧3次／周）可以有效降低脑卒中的发病率，延缓发病时间[15]。 Reimers[16]对33项前瞻性队列研究和10项病例对照研究进行了Meta分析， 结果显示预运动可以降低包括缺血性脑卒中在内的所有脑卒中亚型发病率。Lee等[17]研究指出，规律有氧预运动比运动缺乏者脑卒中发病率降低25%～30%。 Willey等[18]一项长达9年的前瞻性随访研究也表明规律的预运动可以使缺血性脑卒中发病率降低约35%。

预运动可以预防脑卒中的发生可能与控制和改善卒中危险因素有关。 最新统计数据显示有氧预运动可以通过调节高血压患者亢进的交感神经系统和肾素-血管紧张素系统，改善心血管舒缩能力等，降低收缩压与舒张压约3.2/2.7 mmHg[19]。 在2型糖尿病患者中，预运动可以产生减轻体重之外的独立的改善胰岛素抵抗、降低血糖效果[20]，8周的有氧预运动使2型糖尿病患者在体重无明显减轻的情况下， 糖化血红蛋白( HbA1c)下降0.3%， 连续12个月的有氧预运动可使HbA1c平均水平下降1.33%[21]。 预运动可通过促进脂代谢关键酶的合成，增加其活性，调节血脂合成转换及清除的速度，改善血脂异常[22]。 高同型半胱氨酸（HGY）血症是心血管疾病独立的危险因素，Randeva等[23]研究发现为期近6个月的有氧预运动能够降低血HCY水平， 其中肥胖与超重人群受益最大，HCY降幅可达26%，老年人群也可获6%～12%的降幅。预运动还可以通过改善血管内皮功能，平衡凝血与纤溶系统，增加能量消耗、改善肥胖超重等干预脑卒中的危险因素，预防脑卒中的发生。其调节机制交错复杂，在此不一一详述。

预运动预防脑卒中的发生还可能与逆转动脉粥样硬化和血管状态不佳有关。如前所述，动脉粥样硬化是导致TIA频繁发作， 甚至进展为严重脑卒中的重要原因。 大量研究表明有氧预运动可以逆转动脉粥样硬化过程。 除之前研究报道的有氧运动可通过改善脂代谢状况、调节血流变状态、提高机体抗氧化能力等参与逆转动脉粥样硬化过程、减小已形成的粥样斑块、防止血栓形成外[24]，新近研究发现，运动过程中的肌肉收缩可促使肌细胞分泌一些细胞因子，如白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）等，他们在动脉粥样硬化的慢性血管炎症反应中发挥持续性的抗炎作用[25]。 这个发现也从肌源性内分泌因子的角度， 架起了肌肉与其他组织器官的桥梁，为运动的全身调控机制研究开辟了新前景。运动干预还可通过调节金属基质蛋白酶（MMP-2），增强易损粥样硬化斑块的稳定性，改善血管内皮状态[26]。 这些有氧运动干预都可以称作是脑卒中前的预运动， 在阻断或延缓TIA进展为严重脑卒中的过程中起到较好的预防作用。

3 预运动的脑保护作用

预运动不仅可以降低脑卒中的发病率， 预防脑卒中的发生，而且可以增加脑组织对缺血的耐受性，具有脑保护作用。 许多临床研究直接或间接证实了预运动的脑保护作用，如Deplanque等[27]对362例急性缺血性脑卒中病人的横断面研究显示， 卒中前规律的预运动干预可显著降低脑卒中的严重程度。 另有研究者使用NIHSS量表和改良Rankin量表评估脑卒中患者的预后，结果显示前期进行规律有氧运动的脑卒中患者， 其短期预后（8天内）[28]和长期预后（2年以上）[29]均优于未进行有氧运动的脑卒中患者。

在相应的动物实验中， 研究者首先对大鼠进行跑台运动预干预（坡度0，12 m/min，每天30 min，每周5天，连续训练2周），然后行脑缺血，证实了预运动减小脑梗死体积、减轻神经缺损症状的脑保护作用[30，31]。 预运动的脑保护作用机制复杂， 可能通过调控循环全身的血流，产生血液内源性保护物质，激活一系列信号转导通路，产生脑保护作用[32]。 如：（1）预运动可减少脑缺血发生时兴奋性氨基酸（主要是谷氨酸）的释放，下调谷氨酸受体mRNA的转录表达水平[33]，多个时间点增加抑制性氨基酸（主要是γ-氨基丁酸）的释放[34]，上调其受体表达[35]，减弱兴奋性毒性，起到脑保护作用。 （2）预运动可通过轻微上调促炎性介质肿瘤坏死因子α （TNF-α）的释放，降低基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和细胞间粘附分子（ICAM）的活性，减轻脑缺血损伤过程中的炎症细胞浸润[36]，还可通过下调Toll样受体的表达，减少炎症因子释放[37]，发挥脑保护作用。 （3）预运动可以通过上调金属蛋白酶组织抑制剂 （TIMPs） 的表达、 抑制MMP-9的表达[38]、下调水通道蛋白4（AQP4）的表达等保护脑缺血时血脑屏障的完整性，减轻脑水肿[39]，发挥脑保护作用。（4）预运动可以通过上调细胞外信号调节激酶（ERK1/2）和热休克蛋白70（HSP-70）的表达，上调凋亡抑制基因Bcl-2，抑制脑缺血时神经元凋亡过程[40]，抑制细胞自噬过程[41]，发挥脑保护作用。 （5）预运动可以通过增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达和活性，增加血管顺应性，增强一氧化氮（NO）依赖性血管舒张， 增加局部脑血流量， 同时下调缩血管因子内皮素-1（ET-1）[42]，保证有效脑血流供应和脑血流环境的相对稳定性，发挥脑保护作用[43]。 （6）预运动可以通过增加血管内皮生长因子VEGF[44]、 胰岛素样生长因子IGF[45]、脑源性神经营养因子（BDNF）的转录表达[46]，促进脑微血管新生，增加有效脑血流量，在脑缺血发生时尽量保证脑血流供应，减小脑缺血损伤，发挥脑保护作用。 对于预运动的脑保护作用机制的研究尚在不断进行中。

4 TIA后运动康复预干预

TIA后、严重脑缺血前的预运动干预，是一种安全可行的脑卒中康复预防措施[47]，可能具有控制和改善脑卒中的危险因素、逆转TIA发生时的血管狭窄和板块形成状态，预防脑卒中的发生，又可在脑缺血发生时减轻病情的严重性，发挥脑保护作用的意义，目前对该方面的研究还在不断发展中。 已有部分临床试验验证了TIA后运动干预改善患者自身状态、预防早期脑卒中发生的有效性。如： Faulkner等[48]对68例新诊断TIA的病人进行随机对照研究，结果显示TIA后早期（2周内）开始运动训练组的血压、 心率等血流动力学指标明显优于未进行运动训练的对照组，提示TIA后预运动干预可以长期（1年）明显改善运动者的运动和静息时血压状态[49]。 同时，使用SF-36健康调查简表(the MOS item short from health survey, SF-36)评价人群的健康状况，显示TIA后运动干预组躯体健康状况和生理机能明显优于对照组[50]。该课题组还观察到TIA后8周运动干预组的快速血糖、血浆总胆固醇有所下降，高密度脂蛋白（HDL）增加，这种运动获益会持续到运动结束后3个月， 推测TIA后预运动干预可能具有改善危险因素，增强保护因素，降低再次脑卒中发生率的作用[51]。 动脉僵硬是心血管事件的独立危险因素， 动脉僵硬后对全身的血流动力产生不利影响。TIA后运动干预的获益还包括增加血管顺应性和容积扩张性，改善血管僵硬度，减少心脑血管事件的再次发生[52]。 目前，关于TIA后进行运动康复干预对脑卒中预防的长期RCT随访研究及脑保护作用研究还相对欠缺， 尚需大量结合影像学指标的临床随机对照实验。 而对其机制的探索也需要大量基于准确完善的大鼠短暂性脑缺血模型的动物实验研究。

5 总结与展望

预运动是康复预防的一种重要手段， 在脑卒中的一级预防中发挥重要作用， 不仅可以降低脑卒中发生率，也可以在脑卒中发生时发挥脑保护作用，减轻脑卒中的严重程度，改善预后，但是存在长期依从性不高的困难。 为了提高人群依从性，需要对目标高危人群，尤其是TIA人群加强健康教育，加强其对运动干预意义的认识和重视。 TIA后有较高的严重脑卒中发生率，尽管有研究表明TIA可能诱导缺血耐受，具有一定的脑保护作用，但不能因此而看轻对TIA患者的积极治疗和康复干预。 TIA发作为脑卒中的高危人群敲响了警钟，忽视对TIA的及时处理和康复，就是错失了预防严重脑卒中的最后时机。 选择TIA发生后、再次脑卒中发生前这个时间窗进行预运动康复干预，更符合临床就诊特点。这既是对TIA及卒中易损人群的康复，又是对再发脑卒中的积极预防，既可以大大提高预运动的人群依从性，更有效地降低脑卒中的发生率， 又可在机制上使运动预干预与前期发现的TIA的缺血预干预协同，共同发挥脑保护作用，具有极大的临床意义和可行性，应得到广泛的重视和推广。 而对于其脑保护作用的机制探索也可为更符合临床特点的脑血管病的防治及新药开发开辟新的前景。

[1] Stevens SL, Vartanian KB，Stenzel-Poore MP. Reprogramming the Response to Stroke by Preconditioning. Stroke，2014，45(8):2527-31.

[2] Dirnagl U，Becker K，Meisel A. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia: from experimental strategies to clinical use. Lancet Neurol，2009,8(4):398-412.

[3] Zhang F，Wu Y，Jia J. Exercise preconditioning and brain ischemic tolerance. Neuroscience，2011，177:170-76.

[4] Kernan WN，Ovbiagele B，Black HR，et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke，2014，45(7):2160-236

[5] Zhao JJ，He GQ，Gong SY，et al. Status and costs of primary prevention for ischemic stroke in China. J Clin Neurosci，2013，20(10):1427-32.

[6] Easton JD，Saver JL，Albers GW，et al. Definition and evaluation of transient ischemic attack: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Nursing; and the Interdisciplinary Council on Peripheral Vascular Disease. The American Academy of Neurology affirms the value of this statement as an educational tool for neurologists. Stroke，2009，40(6):2276-93.

[7] Go AS，Mozaffarian D，Roger VL，et al. Heart disease and stroke statistics--2014 update: a report from the american heart association. Circulation，2014，129(3):e28-292.

[8] Giles MF，Rothwell PM. Risk of stroke early after transient ischaemic attack: a systematic review and meta -analysis.Lancet Neurol，2007，6(12):1063-72.

[9] Thacker EL，Wiggins KL，Rice KM，et al. Short-term and long-term risk of incident ischemic stroke after transient ischemic attack. Stroke，2010，41(2):239-43.

[10] Ois A，Gomis M，Rodriguez-Campello A，et al. Factors associated with a high risk of recurrence in patients with transient ischemic attack or minor stroke. Stroke，2008，39(6):1717-21.

[11] Josephson SA，Sidney S，Pham TN，et al. Higher ABCD2 score predicts patients most likely to have true transient ischemic attack. Stroke，2008，39(11):3096-98.

[12] Chardoli M，Khajavi A，Nouri M，et al. Value of ABCD2 in predicting early ischemic stroke in patients diagnosed with transient ischemic attack. Acta Med Iran，2013，51(9):611-14.

[13] Uehara T，Minematsu K. Guidelines for management of patients with transient ischemic attack. Front Neurol Neurosci，2014，33:103-14.

[14] O'Donnell MJ，Xavier D，Liu L，et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the Interstroke study): a case-control study. Lancet，2010，376(9735):112-23.

[15] Furie KL，Kasner SE，Adams RJ，et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association.Stroke，2011，42(1):227-76.

[16] Reimers CD，Knapp G，Reimers AK. Exercise as stroke prophylaxis. Dtsch Arztebl Int，2009，106(44): 715-21.

[17] Lee CD，Folsom AR，Blair SN. Physical activity and stroke risk: a meta-analysis. Stroke，2003，34(10): 2475-81.

[18] Willey JZ，Moon YP，Paik MC，et al. Physical activity and risk of ischemic stroke in the Northern Manhattan Study. Neurology，2009，73(21):1774-79.

[19] Cornelissen VA，Buys R，Smart NA. Endurance exercise beneficially affects ambulatory blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens，2013，31(4):639-48.

[20] Madden KM. Evidence for the benefit of exercise therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes，2013，6:233-39.

[21] Ng CL，Goh SY，Malhotra R，et al. Minimal difference between aerobic and progressive resistance exercise on metabolic profile and fitness in older adults with diabetes mellitus: a randomised trial. J Physiother，2010，56(3):163-70.

[22] Aadland E，Andersen JR，Anderssen SA，et al. Physical activity versus sedentary behavior: associations with lipoprotein particle subclass concentrations in healthy adults. PLoS One，2013，8(12):e85223.

[23] Randeva HS，Lewandowski KC，Drzewoski J，et al. Exercise decreases plasma total homocysteine in overweight young women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab，2002，87(10):4496-501.

[24] 刘君雯. 运动对动脉粥样硬化的影响研究. 现代预防医学，2013，40(1):88-90.

[25] Pinto A，Di Raimondo D，Tuttolomondo A，et al. Effects of physical exercise on inflammatory markers of atherosclerosis.Curr Pharm Des，2012，18(28):4326-49.

[26] Kadoglou NP，Moustardas P，Kapelouzou A，et al. The antiinflammatory effects of exercise training promote atherosclerotic plaque stabilization in apolipoprotein E knockout mice with diabetic atherosclerosis. Eur J Histochem，2013，57(1):e3.

[27] Deplanque D，Masse I，Lefebvre C，et al. Prior TIA，lipidlowering drug use，and physical activity decrease ischemic stroke severity. Neurology，2006，67(8):1403-10.

[28] Stroud N，Mazwi TM，Case LD，et al. Prestroke physical activity and early functional status after stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2009，80(9):1019-22.

[29] Krarup LH，Truelsen T，Gluud C，et al. Prestroke physical activity is associated with severity and long-term outcome from first-ever stroke. Neurology，2008，71(17):1313-18.

[30] Endres M，Gertz K，Lindauer U，et al. Mechanisms of stroke protection by physical activity. Ann Neurol，2003，54(5):582-90.

[31] Tahamtan M，Allahtavakoli M，Abbasnejad M，et al. Exercise Preconditioning Improves Behavioral Functions following Transient Cerebral Ischemia Induced by 4-Vessel Occlusion(4-VO) in Rats. Arch Iran Med，2013，16(12):697-704.

[32] 何志杰，杨晓娇，贾杰，等. 预运动调控脑血管功能及脑血流对脑缺血保护的作用机制研究进展. 中国运动医学杂志，2013，32(10): 943-947.

[33] Jia J，Hu Y S，Wu Y，et al. Treadmill pre-training suppresses the release of glutamate resulting from cerebral ischemia in rats. Exp Brain Res，2010，204(2):173-79.

[34] Jia J，Hu YS，Wu Y，et al. Pre-ischemic treadmill training affects glutamate and gamma aminobutyric acid levels in the striatal dialysate of a rat model of cerebral ischemia. Life Sci，2009，84(15-16):505-11.

[35] Wang X，Zhang M，Yang SD，et al. Pre-ischemic treadmill training alleviates brain damage via GLT-1-mediated signal pathway after ischemic stroke in rats. Neuroscience ,2014,274:393-402.

[36] Curry A，Guo M，Patel R，et al. Exercise pre-conditioning reduces brain inflammation in stroke via tumor necrosis factoralpha，extracellular signal-regulated kinase 1/2 and matrix metalloproteinase-9 activity. Neurol Res，2010,32(7):756-62.

[37] Zwagerman N，Plumlee C，Guthikonda M，et al. Toll-like receptor-4 and cytokine cascade in stroke after exercise. Neurol Res，2010,32(2):123-26.

[38] Guo M，Cox B，Mahale S，et al. Pre-ischemic exercise reduces matrix metalloproteinase-9 expression and ameliorates bloodbrain barrier dysfunction in stroke. Neuroscience，2008，151(2):340-51.

[39] He Z，Wang X，Wu Y，et al. Treadmill Pre-Training Ameliorates Brain Edema in Ischemic Stroke via Down-Regulation of Aquaporin-4: An MRI Study in Rats. PLoS One，2014，9(1):e84602.

[40] Liebelt B，Papapetrou P，Ali A，et al. Exercise preconditioning reduces neuronal apoptosis in stroke by up-regulating heat shock protein-70 (heat shock protein-72) and extracellularsignal -regulated -kinase 1/2. Neuroscience，2010，166 (4):1091-100.

[41] Zhang L，Niu W，He Z，et al. Autophagy suppression by exercise pretreatment and p38 inhibition is neuroprotective in cerebral ischemia. Brain Res，2014，1587:127-32.

[42] Zhang Q，Zhang L，Yang X，et al. The effects of exercise preconditioning on cerebral blood flow change and endothelin-1 expression after cerebral ischemia in rats. J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(6):1696-702.

[43] Schmidt W，Endres M，Dimeo F，et al. Train the vessel，gain the brain: physical activity and vessel function and the impact on stroke prevention and outcome in cerebrovascular disease.Cerebrovasc Dis，2013，35(4): 303-12.

[44] Tang K，Xia FC，Wagner PD，et al. Exercise-induced VEGF transcriptional activation in brain，lung and skeletal muscle.Respir Physiol Neurobiol，2010，170(1):16-22.

[45] Lopez-Lopez C，Leroith D，Torres-Aleman I. Insulin-like growth factor I is required for vessel remodeling in the adult brain. Proc Natl Acad Sci USA，2004,101(26):9833-38.

[46] Ploughman M，Windle V，Maclellan CL，et al. Brain-derived neurotrophic factor contributes to recovery of skilled reaching after focal ischemia in rats. Stroke，2009，40(4):1490-95.

[47] Boss HM，Van Schaik SM，Deijle IA，et al. Safety and feasibility of post-stroke care and exercise after minor ischemic stroke or transient ischemic attack: MotiveS & MoveIT. NeuroRehabilitation，2014，34(3): 401-07.

[48] Faulkner J，Mcgonigal G，Woolley B，et al. The effect of a short-term exercise programme on haemodynamic adaptability; a randomised controlled trial with newly diagnosed transient ischaemic attack patients. J Hum Hypertens，2013，27(12):736-43.

[49] Faulkner J，Lambrick D，Woolley B，et al. The long-term effect of exercise on vascular risk factors and aerobic fitness in those with transient ischaemic attack: a randomized controlled trial. J Hypertens，2014，32(10):2064-70.

[50] Faulkner J，Mcgonigal G，Woolley B，et al. A randomized controlled trial to assess the psychosocial effects of early exercise engagement in patients diagnosed with transient ischaemic attack and mild，non-disabling stroke. Clin Rehabil，2014 Oct 28. pii: 0269215514555729. [Epub ahead of print]

[51] Faulkner J，Lambrick D，Woolley B，et al. Effects of early exercise engagement on vascular risk in patients with transient ischemic attack and nondisabling stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22(8):e388-96.

[52] Woolley B, Stoner L, Lark S, et al. Effect of early exercise engagement on arterial stiffness in patients diagnosed with a transient ischaemic attack. J Hum Hypertens, 2015，29(2):87-91.