MAPK 与寄生虫的关系

许春晓 孔席丽

(新疆巴州疾病预防控制中心841000)

根据MAPK家族成员的不同，可将MAPK信号通路分为ERK途径、JNK途径、p38MAPK途径等三种信号转导通路[1]，每条通路常包括MAPKKK、MAPKK、MAPK三种蛋白激酶，组成级联反应[2]。MAPK能够对多种细胞生长因子和促进有丝分裂物质作出反应，并参与多种细胞生理过程，如生长、发育、分裂、死亡、以及细胞间的功能同步化等。

1 ERK MAPK 信号通路

1991 年Sturgill等[3]从动物细胞中鉴定出细胞外信号调节激酶（ERK），MAPK信号转导通路的研究取得迅速发展。ERK是所有MAPK家族成员中最早被认识，而且是最具特征的，包括两种异构体ERKI和ERK2（亦称为p44和p42），两个磷酸化受体位点即酪氨酸和苏氨酸被谷氨酸残基分隔开，其磷酸化位点基序是T-E-Y，所以ERK被认为是一种增殖、转化和分化MAPK。ERK通路通过以下4条途径激活：①受体酪氨酸激酶对Ras的激活。②Ca2+可通过不同的作用机制激活Ras。③PKC对ERK通路的活化。④G蛋白偶联受体对ERK通路的激活。ERK是决定细胞命运的关键因素，多种生长因子与受体结合后，经由Ras→Raf-→MEK→ERK级联反应，将信号传到细胞内，促进增殖，决定细胞向终末期分化或发生凋亡。

ERK信号通路在哺乳动物和酵母中起到重要的作用，但在寄生虫中有关此通路的研究较少。Schuβer[4]等提供过相关报道，血吸虫中交联反应蛋白与抗人的ERK kinase的抗体有特异性反应，尤其是在雌性的血吸虫中表达较为明显。Spiliotis[5]等在多房棘球绦虫中克隆得到emmpk1基因，并对其功能进行鉴定。研究表明多房棘球绦虫与哺乳动物、血吸虫、线虫及酵母具有一定的相似性。根据以上的研究，我们克隆了细粒棘球绦虫中的ERK基因，并对其功能进行初步性的鉴定。

2 Ras MAPK 信号通路

1989－1991 年随着Ksslp、Fus3p和细胞外信号调节激酶1（ERK1）、ERK2、ERK3序列分别在出芽酵母菌和哺乳动物中的发现，ERK上、下游的一些基因逐渐被发现，Ras和Ral属于ERK信号通路中的基因，它们位于ERK基因的上游。Ras蛋白与胞质膜结合才能发挥生物学效应，从胞质到胞膜需要Ras蛋白的翻译后修饰，即Ras在胞质中法尼基化后结合到内质网，法尼基化后，C末端氨基酸残基被蛋白酶水解，法尼基基团的结合使分子容易插入到胞膜中。Ras-GTP可募集一种丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶Raf基因到细胞膜并与之结合，随后MEK、MAPK依次被磷酸化激活，MAPK活化一些转录因子、蛋白激酶等，引发多种生物学效应。从表皮生长因子受体和胰岛素受体到细胞核的信号转导最佳的信号通路是（RTK）/Ras/MAP级联激酶[6]。Ras/MAPK信号通路在胚胎的发育，细胞的分化、增殖、生长抑制、死亡等生物学过程中具有重要的调节作用[7]。

至今，在许多真核生物中发现有Ras亚家族成员的存在，例如迪斯帕内阿米巴有15个成员，酵母4个，线虫12个，果蝇14个，人类35个。Ras/Raf/MAP酶级联的功能和相互机制也在真核生物中广泛的研究，如哺乳动物细胞的生长与增殖，果蝇眼的发育及秀丽隐杆线虫的发育。在寄生虫中也发现有Ras家族基因，如曼氏血吸虫中存在Ras-MAP激酶及GAP-同系物，马来丝虫中存在Ras亚家族成员。

3 展望

MAPK信号通路家族成员在寄生虫与宿主相互作用过程中具有重要作用，其通路成员很可能参与细粒棘球蚴的生长发育、抵抗宿主杀伤作用、并在自身存活、完成自身完整生活史等过程中起着重要的作用。通过研发细粒棘球蚴MAPK信号通路分子特异性抑制剂，抑制细粒棘球蚴生长、发育，达到治疗包虫病的目的。MAPK信号通路的成员亦可作为疫苗研究的候选靶标，为研发新型防治囊型包虫病的疫苗奠定基础。随着对MAPK信号通路家族成员功能作用认识的加深，有助于揭示细粒棘球蚴生长、发育、存活调控机制，极大的丰富MAPK信号通路在寄生虫病中所起的作用。

[1]Fecher LA，Amaravadi RK，Flaherty KT.The MAPK pathway in melanoma[J].CurrOpinOncol，2008，20(2)：183-189.

[2]CanoE，MahadevanLC.Parallelsignalprocessingamongmam-malianMAPKs[J].TIBS，1995，20(3)：117.

[3]SturgillTW，RayLB，AndersonNG，etal.Purificationofmi-togen-activatedproteinkinasefromepidermalgrowthfactor-treated 3T3L1 fibroblasts[J].Methods Enzymol，1991，-200：342-351.

[4]Schuβler P，Grevelding CG，Kunz W.Identification of Ras，MAPkinases，andaGAPproteininSchistosomamansonibyimm-unoblottingandtheirputativeinvolvementinmale-female interaction[J].Parasitology，1997，115：629-634.

[5]Spiliotis M，Konrad C，Gelmedin V，et al.Characterisation ofEmol/LPK1，anERK-likeMAPkinasefromEchinococcusmultil-oculariswhichisactivatedinresponsetohumanepidermal growthfactor[J].IntParasitol，2006，36(10-11)：1097-1112.

[6]Kolch W.Meaningful relationships：the regulation of the Ras/Raf/MEK/ERKpathwaybyproteininteractions[J].Biochem，2000，351：289-305.

[7]Pearson G，Robinson F，Beers-Gibson T，et al.Mitogen-activ-ated protein(MAP)kinase pat hways：regulation and physiol-ogicalfunctions[J].EndocrRev，2001，22(2)：153-183.