索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝细胞癌疗效观察*

周学士，任　雷，彭　蕾，叶阳群，朱晓黎，冯婷婷，赵卫峰

索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝细胞癌疗效观察*

周学士，任雷，彭蕾，叶阳群，朱晓黎，冯婷婷，赵卫峰

【摘要】目的观察经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）与靶向治疗药相结合治疗中晚期肝细胞癌的疗效和安全性。方法2008年1月至2012年12月我院收治的中晚期肝细胞癌患者60例，均采用TACE治疗，其中37例术后口服索拉非尼（400mg，2次/d），根据不良反应调整用量，定期复查腹部CT。根据mRECIST标准进行疗效评价，观察患者的肿瘤进展时间和总生存期，并记录索拉非尼不良反应和TACE前后的肝功能变化。结果 37例应用TACE联合索拉非尼治疗患者的中位生存期为（13±0.98）m，显著长于23例单纯TACE治疗组［（7.3±1.20）m，P=0.001］，肿瘤进展时间为（7.5±1.21）m，显著长于单纯TACE治疗组［（5±0.62）m，P=0.001］；在随访结束时，联合治疗组疾病控制率为48.6%，显著高于单纯TACE组的17.4%（P＜0.01）；多因素分析显示有无联合应用索拉非尼、有无门脉癌栓、是否抗病毒治疗是显著影响生存时间的风险因素；索拉非尼治疗主要的相关不良反应为手足皮肤反应。结论TACE联合索拉非尼治疗可延长中晚期肝细胞癌患者的疾病进展时间及总生存期，安全性好。

【关键词】肝细胞癌；肝动脉化疗栓塞术；索拉非尼；预后

肝细胞癌（HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，早期症状隐匿，出现症状时多为中晚期。我国HCC患者多合并乙型肝炎病毒感染，由于手术切除率较低且术后复发率高，所以肝癌的综合治疗已经被广泛运用，其中应用肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗中晚期肝癌占有重要的地位，可以延缓肿瘤进展和血管侵袭，并可延长患者生存期［1］。但研究发现，TACE术并不能完全使肿瘤坏死［2～4］，并且术后肿瘤血管内皮细胞生长因子（VEGF）明显高于正常肝组织，促进肿瘤血管生成，造成肿瘤的复发［5］。靶向治疗药物索拉非尼能有效抑制VEGF受体和血小板衍性生长因子（PDGF）受体，阻断肿瘤新生血管的生成，抑制肿瘤细胞的生长，因此可以有效抑制肿瘤复发［6～8］。本研究回顾分析了应用TACE联合索拉菲尼治疗HCC患者的临床资料，探讨临床应用价值。

第一作者：周学士，男，28岁，医学硕士。主要从事感染病临床诊治工作。E-mail：moka861220@163.com

1　资料与方法

1.1病例来源2008年1月至2012年12月苏州大学附属第一医院感染病科收治的中晚期肝细胞癌患者84例，在接受TACE联合索拉非尼的治疗方案中，13例因没有遵从医嘱服药而被排除，11例患者因有严重的不良反应而停药，共有60例患者符合入选标准，其中37例接受TACE联合索拉非尼治疗，23例单纯应用TACE治疗。入选标准为：（1）年龄大于30岁，性别不限；（2）肝穿刺活检诊断为HCC，血清甲胎蛋白（AFP）≥400 μg/L，一种影像学检查发现肝脏占位病变。对于AFP＜400 μg/L者，两种影像学检查发现肝脏占位病变；（3）患者肝功能Child-Pugh评分为A级或B级。BCLC分期为B期和C期。ECOG评分≤2；（4）预计生存时间≥8周；（5）根据实体瘤疗效评价标准，至少有一个可以检测的病灶。剔除标准：（1）除病变进展和死亡病例外，患者服用索拉非尼时间少于3个月；（2）因依从性差、严重不良反应或停药者。

1.2治疗方法TACE术：采用Seldinger法行股动脉穿刺，在DSA造影下明确肿瘤供血动脉、有无癌栓、动静脉瘘等，再插管至肿瘤供血支，注入5-FU、吡柔比星、碘油，栓塞靶血管，必要时用明胶海绵颗粒栓塞肿瘤供血小动脉。术后常规予以止吐、保肝等治疗。术后1周予以索拉非尼（德国Bayer Schering Pharma AG）400 mg口服，2次/d。根据不良反应情况，调整剂量或减半量。其中54例患者HBV DNA阳性，均予以核苷类药物抗病毒治疗。

1.3随访在治疗过程中，记录药物不良反应，定期复查血常规、肝功能、血凝指标、甲胎蛋白，两个月复查一次腹部增强CT或MRI（SOMATOM Sensation Cardiac，德国）。

1.4疗效评价标准按照实体瘤治疗疗效评价标准（mRECIST）［9］，患者在治疗基线时至少有1个可测量的病灶，每4～8周评价一次。分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（part remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD），计算疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）。肿瘤进展时间是从治疗开始至肿瘤进展的时间，总生存期是从治疗开始至死亡或末次随访的时间。

1.5不良反应评估按照美国国立癌症研究所常见毒性事件标准进行评价，分为Ⅰ-Ⅴ级。

1.6统计学方法应用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理，采用Kaplan-Meier法对生存率及生存时间进行分析，采用秩和检验对TACE术前和术后患者肝功能指标进行差异性分析。连续性变量以中位数表示，分类变量以百分比表达，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1患者基线特征见表1。

表1　60例HCC患者基线资料

ECOG：EasternCooperativeOncologyGroup；BCLC：Barcelona Clinic Liver Cancer；HCC：Hepatocellular carcinoma；AFP：ɑ-fetoprotein

2.2疗效随访至2013年7月，在60例患者中，联合组4例失访。在接受随访的56例患者中，16例（28.6%）患者生存，40例（71.4%）死亡，其中联合组有23例（69.7%）死亡，10例（30.3%）生存。在接受TACE治疗患者，17例（73.9%）死亡，6例（26.1%）生存；索拉非尼联合TACE组中位生存时间为13个月，中位肿瘤进展时间为7.5个月；TACE组中位生存时间为7.3个月，中位肿瘤进展时间为5个月。两组生存期和疾病进展时间差异有统计学意义（P=0.001），见图1和图2。

每4～8周进行CT扫描，使用mRESIST标准进行评价。在随访结束时，联合组CR 2例，PR 1例，SD 13例，PD 17例，疾病控制率为48.5%；TACE组，SD 4例，PD 19例，疾病控制率为17.4%，明显低于联合组（P＜0.01）。

图1　两组肝细胞癌患者的生存曲线Kaplan-Merier法

图2　两组肝细胞癌患者的肿瘤进展时间Kaplan-Merier法

图3　肝脏CT表现　1例男性，48岁HCC患者，乙型肝炎病史22年，常规B超体检发现肝占位，复查CT和甲胎蛋白后诊断为原发性肝癌。CT检查提示肝脏门静脉主干内癌栓（图A）。患者口服索拉非尼联合TACE治疗2年后，CT检查可见门静脉海绵样变性伴侧支循环形成（图B）

图4　肝脏CT表现　患者男性，46岁。肝脏占位性病变伴腹壁转移（图C）和肺部转移（图D）。在行TACE和口服索拉非尼治疗3年后，CT检查显示腹壁转移灶消失（图E，箭头所示），肺部病灶稳定（图F，箭头所示）

在联合组，2例患者获得CR，其中1例患者为肝癌伴门静脉癌栓，不适合手术切除。口服索拉非尼治疗后，患者肿瘤得到很好控制，未发生远处转移（图3）。另1例患者伴腹壁和肺部转移，在联合治疗后腹壁病灶消失，肺部转移灶稳定（图4）。

2.3不良反应在口服索拉非尼的37例患者中，有8例（21.6%）患者出现Ⅱ度手足皮肤反应，2例（5.4%）患者出现III度手足皮肤反应；20例（54.1%）出现腹泻，3例（8.1%）出现口腔溃疡。经减量和对症处理后均缓解，未发生其他严重的不良反应。

2.4影响患者预后的因素分析多因素分析结果显示，应用索拉非尼、门脉癌栓、抗病毒治疗是显著影响本组中晚期肝癌患者预后的因素，见表2。

表2　影响本组肝癌患者预后的COX多因素分析

3　讨论

原发性肝癌起病隐匿、恶性程度高，易发生转移，确诊时多属于中晚期，已失去手术机会，其治疗方法主要包括TACE等，可以使栓塞的肿瘤组织缺血坏死、缩小甚至消失，临床获得较好的疗效［10］。TACE的不足之处在于术后肿瘤易复发、转移，常需多次治疗，即使完全彻底的栓塞亦不能保证肿瘤完全被灭活，残瘤细胞在特定机制调控下可逐渐适应乏氧微环境，血管内皮生长因子高表达，致侵袭转移能力提高［11］。索拉非尼通过抑制RAF/MEK/ERK信号通路，直接抑制肿瘤的生长；可抑制VEGF受体和PDGF受体，阻断肿瘤新生血管的生成，抑制肿瘤细胞的生长［12～14］，是目前唯一获得FDA和SFDA批准治疗HCC的分子靶向药物，对中晚期肝癌可应用TACE联合索拉非尼治疗。本研究结果显示，联合治疗的肝癌患者中位生存时间为13个月，而TACE组仅为7.3个月；联合组中位肿瘤进展时间为7.5个月，而TACE组为5个月；联合组疾病控制率为48.6%，而TACE组为17.4%（P＜0.01），与国内外文献报道基本一致［15～16］，表明中晚期肝癌可通过联合治疗改善患者预后。本研究发现在联合治疗组有1例肝癌患者在TACE术后复发，发生腹壁和肺部远处转移，另1例门静脉主干内癌栓不能手术治疗的患者在接受联合治疗后达到完全缓解，长期生存，表明索拉非尼在肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝细胞癌中有重要的临床价值。

本研究发现口服索拉非尼的37例患者有8例出现Ⅱ度手足皮肤反应，2例出现III度手足皮肤反应，经减量和对症处理后缓解，未发生其他严重的不良反应，与Hollebecque报道一致［17］，提示其临床应用安全性良好。

我国肝癌的主要病因是HBV感染，TACE治疗可能激活HBV［18］。本研究发现患者TACE术后均有不同程度的肝功能损害，54例血清HBV DNA阳性肝癌患者应用核苷类药物抗病毒治疗，经COX多因素分析结果显示抗病毒治疗是提高TACE联合索拉非尼治疗肝癌疗效的独立预测因素。抗病毒治疗不但能降低原发性肝癌的发生率、复发率和病死率［19］，而且能够显著稳定TACE术后患者肝功能，降低肝衰竭发生率，延长中晚期肝癌患者生存率［20］。因此，抗病毒治疗是治疗HBV相关性肝癌的重要手段。

本研究对于可能影响疗效的各种因素作了初步探索，经COX多因素分析结果显示除门脉癌栓、抗病毒治疗影响疗效外，性别、肝外转移、治疗前有无血管侵犯、肿瘤大小等差异均无统计学意义。这些结果还有待于大样本和多中心研究结果验证。

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（收稿：2014-05-26）（本文编辑：陈从新）

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.015

*基金项目：江苏省自然科学基金资助项目（编号BK20130271）

作者单位：214000江苏省无锡市第五人民医院肝科七病区（周学士）；苏州大学附属第一医院感染病科（赵卫峰，任雷，彭蕾，朱晓黎，冯婷婷）；无锡市惠山区长安街道卫生服务中心（叶阳群）

通讯作者：赵卫峰，E-mail：zhaoweifeng@suda.edu.cn

Efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined with sorafenib in treatment of patients with advanced hepatocellular carcinomaZhou Xueshi，Ren Lei，Peng Lei，et al.Department of Hepatology，Fifth People’s Hospital，Wuxi 214005，Jiangsu Province，China

【Abstract】Objective Toobservetheefficacyandsafetyoftranscatheterarterialchemoembolization （TACE）combined with targeted therapy for advanced hepatocellular carcinoma.Methods From Jan.2008，to Dec. 2012，60 cases of advanced hepatocellular carcinoma received TACE，among them，37 cases were treated with sorafenib after TACE，at a dose of 400 mg，twice a day（the dosage was adjusted according to the side effect）.Abdominal CT scans were regularly performed and treatment efficacy was evaluated according to the modified RECIST.The side effect of sorafenib was recorded，so was the liver function before and after TACE.Results In 37 patients received combined treatment（TACE plus sorafenib）and 23 patients received TACE alone，the median overall survival time were（13±0.98）months and（5±0.62）months，respectively（P=0.001），the time to progression were（7.5±1.21）months and（5±0.62）months，respectively（P=0.001），and at the end of followed-up，the disease control rate were 48.6%and 17.4%in the two groups，respectively（P＜0.01）；The multivariate analysis showed that the risk factors for deathwere without combination of sorafenib and antiviral therapy，and the presence of portal vein tumor thrombus.The main side effect of sorafenib was hand-foot skin reaction.Conclusion TACE combined with sorafenib has prolonged time to disease progression and overall survival time in patients with advanced hepatocellular carcinoma with relatively good safety.

【Key words】Hepatocellular carcinoma；Transcatheter arterial chemoembolization；Sorafenib；Prognosis