骨髓增殖性肿瘤患者并发急性冠脉综合征相关因素分析

张晟瑜，杨 明，曾 勇*，韩业晨，王书杰，沈珠军，张抒扬，方 全

(中国医学科学院 北京协和医院 1.内科；2.心内科；3.血液科，北京 100730)



研究论文

骨髓增殖性肿瘤患者并发急性冠脉综合征相关因素分析

张晟瑜1，杨 明2，曾 勇2*，韩业晨2，王书杰3，沈珠军2，张抒扬2，方 全2

(中国医学科学院 北京协和医院 1.内科；2.心内科；3.血液科，北京 100730)

目的通过病例总结，分析骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者中急性冠脉综合征(ACS)病例的特征，探讨其相关因素。方法选择2004年至2014年于北京协和医院住院并确诊MPN的125例患者，收集其人口学资料(年龄，性别)、心血管病危险因素(吸烟、高血压病、高脂血症和糖尿病)等信息，分析ACS病例的基本特征，通过Spearman相关性分析寻找ACS的可能相关因素。结果共7例ACS病例(发病率为5.6%)；ACS组与非ACS组相比，既往冠心病史、血红蛋白(HGB)(P<0.001)和白细胞(WBC)(P<0.05)3个项目存在显著性差异；分析发现ACS与既往冠心病史、WBC计数呈显著正相关(P<0.01)。结论ACS是MPN人群主要血栓并发症之一；既往冠心病史，外周血白细胞增多可能与MPN人群的ACS相关。

骨髓增殖性肿瘤；急性冠脉综合征

骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms，MPN)以一系或多系髓细胞增殖为主要特征的克隆性造血干细胞疾病[1]。经典MPN包括真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)，原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)和特发性骨髓纤维化(idiopathic myelofibrosis，IMF)。MPN是一种具高度血栓倾向的血液疾病，血栓栓塞事件是其常见并发症，也是最主要死因[2]。血栓形成的机制是多因素的，白细胞/红细胞计数增多，血小板功能异常，内皮功能障碍，凝血系统异常激活导致高凝状态等均可能参与其中[2]。此外，与动脉粥样硬化疾病相关的高危因素，如糖尿病、原发性高血压、高血脂或吸烟，亦可能预示血栓风险[3]。

本质上急性冠脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)属于冠脉血栓事件。关于MPN人群ACS的个案报道较少，可见其少见性及特殊性。本研究通过总结病例，分析MPN人群中ACS病例的基本特征，探讨该人群中ACS的相关因素。

1 材料与方法

1.1 对象

收集2004年至2014年于北京协和医院住院的125例MPN患者(包括PV，ET及IMF)，筛选其中发生ACS者。须除外存在其他明确易栓倾向(如恶性肿瘤、高同型半胱氨酸血症、遗传性易栓症等)者。收集有关人口学资料(包括年龄，性别)、心血管病危险因素(吸烟、高血压病、高脂血症和糖尿病)、既往血栓史、既往冠心病史、既往其他周围血管病史、既往羟基脲/抗血小板治疗史及实验室指标(血常规，凝血功能)。病例分为ACS组及非ACS组，比较以上基本特征的差异；通过统计分析寻找与急性冠脉综合征的相关因素。ACS包括不稳定心绞痛、非ST抬高型心肌梗死及ST段抬高型心肌梗死；相关诊断标准参照2006年ACC/AHA指南。全部患者入院时均签署有关临床资料及生物标本的知情同意书。

1.2 统计学分析

2 结果

2.1 病例临床特征

125例患者中共7例发生ACS(占5.6%)。表1为ACS组与非ACS组之间基本特征比较。结果显示，男性、年龄、吸烟、糖尿病，高血压病、高脂血症、既往血栓史、发生ACS前羟基脲治疗/抗血小板治疗、血小板(PLT)计数、国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fbg)等项目无显著差异；而两组间既往冠心病史、HGB (P<0.001)和WBC(P<0.05)存在显著差异。

表1 ACS组与非ACS临床特征比较Table 1 Comparison of clinic characteristics between ACS group and non-ACS group

*P<0.05,**P<0.001 compared to non-ACS group.

2.2 ACS相关因素分析

分析表1中存在显著性差异的项目与ACS的相关性，见表2。ACS与既往冠心病史、WBC计数呈显著正相关(相关系数分别为0.361、0.271)(P<0.01)。

表2 ACS的相关因素分析Table 2 Analysis of association factors of ACS

3 讨论

血栓栓塞性疾病是MPN患者最常见的并发症之一，常引起严重不良后果，导致生活质量下降，甚至死亡。MPN病例的血栓事件中，脑卒中发病率最高，其次是心肌梗死和周围动脉栓塞[4]。

本研究中MPN病例发生ACS比例与文献报道大致相当。一项多中心队列研究中，MPN人群中心肌梗死发病率为3.7%[5]；另一项前瞻性研究随访809例ET患者，心肌梗死发病率为2.5%[6]。由此可见，ACS是MPN人群主要血栓并发症之一。

本研究发现白细胞增多可能是ACS的相关因素。研究发现PV患者中白细胞计数大于10×109/L与血栓事件增加相关，在心肌梗死病例中此关联更明显[7]。纳入ET患者的回顾性研究发现白细胞增多与血栓事件呈正相关，最佳切点为9.4×109/L[8]。究其原因，有报道认为MPN的多形白细胞处于激活状态，细胞膜的黏连蛋白(整合素等)、细胞质的弹力酶、过氧化物酶表达增加，可吸附于内皮细胞与血小板表面，促进凝血相关通路激活，从而导致高凝状态；此外，白细胞增多还可促进粥样硬化斑块的炎性反应，增加血栓形成的风险[9]。

动脉粥样硬化疾病相关的高危因素，如糖尿病、高血压病、高脂血症或吸烟，可能预示血栓风险增加[3]。有研究报道ET患者中合并其他心血管危险因素者是血栓事件的独立危险因素[10]。在MPN的高凝背景下，合并动脉粥样硬化病变基础很可能明显增加冠脉血栓事件风险。

本研究发现ACS组血红蛋白水平显著高于非ACS组，但Spearman分析并未发现两者相关性。近年研究发现PV患者的红细胞压积维持<0.45水平较0.45～0.50水平的血栓风险明显下降，但其亚组分析表明两组间急性心梗发生率相当[11]。在血流缓慢的静脉系统，红细胞压积升高增加血液黏滞度，导致湍流增加，使血小板容易黏附于内皮细胞，利于血栓形成[12]；而在血流较快的冠状动脉，红细胞压积增加可能不是冠脉血栓形成的主要原因。血红蛋白水平与ACS之间相关性可能需进一步研究探索。

JAK2V617F基因突变的发现进一步阐明MPN的发病机制。而前瞻性研究也证实在ET和PV患者中，JAK2V617F突变携带者血栓事件明显增加[13]。因其临床检测率较低，本研究未将JAK2V617F突变纳入研究范围。尚有传统观念认为MPN患者血栓形成与其血小板增多有关。但ECLAP研究显示血小板<300×109/L 组与>500×109/L 组相比，血栓事件无明显增加[14]，亦发现ET患者的血栓形成与白细胞增多相关，而非血小板增多[15]。有报道认为年龄>60岁和既往血栓史是MPN发生血栓并发症的较好预测因素[3]，但本研究未发现其与ACS之间的相关性。这一方面提示MPN人群ACS的特殊性，另一方面提示可能还需扩大样本量进行分析，并对其发病机制进行更深入的研究。

综上所述，ACS是MPN人群主要血栓并发症之一；既往冠心病史，外周血白细胞增多可能与MPN人群的ACS相关。

[1] Campbell PJ, Green AR. The myeloproliferative disorders[J]. N Engl J Med, 2006, 355: 2452- 2466.

[2] Papadakis E, Hoffman R, Brenner B. Thrombohemorrhagic complications of myeloproliferative disorders[J]. Blood Rev, 2010, 24:227- 232.

[3] Vannucchi AM. Insights into the pathogenesis and management of thrombosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia[J]. Intern Emerg Med, 2010, 5: 177- 184.

[4] Landolfi R, Di Gennaro L, Falanga A. Thrombosis in myeloproliferative disorders: pathogenetic facts and speculation[J]. Leukemia, 2008, 22: 2020- 2028.

[5] Italiano G. Polycythemia vera: the natural history of 1213 patients followed for 20 years. Gruppo Italiano Studio Policitemia[J]. Ann Intern Med, 1995, 123: 656- 664.

[6] Harrison CN, Campbell PJ, Buck G,etal. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia[J]. N Engl J Med, 2005, 353: 33- 45.

[7] Landolfi R, Di Gennaro L, Barbui T,etal. Leukocytosis as a major thrombotic risk factor in patients with polycythemia vera[J]. Blood, 2007, 109: 2446- 2452.

[8] Carobbio A, Antonioli E, Guglielmelli P,etal. Leukocytosis and risk stratification assessment in essential thrombocythemia[J]. J Clin Oncol, 2008, 26: 2732- 2736.

[9] Landolfi R, Di Gennaro L, Falanga A. Thrombosis in myeloproliferative disorders: pathogenetic facts and speculation[J]. Leukemia, 2008, 22: 2020- 2028.

[10] 王晓敏, 安利，等.原发性血小板增多症与血栓形成的相关性研究[J]. 国际输血及血液学杂志, 2013, 36: 385- 388.

[11] Marchioli R, Finazzi G, Specchia G,etal. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera[J]. N Engl J Med, 2013, 368: 22- 33.

[12] Schafer AI. Thrombocytosis[J]. N Engl J Med, 2004, 350:1211- 1219.

[13] Malak S, Labopin M, Saint-Martin C,etal. Long term follow up of 93 families with myeloproliferative neoplasms: life expectancy and implications of JAK2 V617F in the occurrence of complications[J]. Blood Cell Mol Dis, 2012, 49: 170- 176.

[14] Di Nisio M, Barbui T, Di Gennaro L,etal. The haematocrit and platelet target in polycythemia vera[J]. Brit J Haematol, 2007, 136: 249- 259.

[15] Carobbio A, Finazzi G, Guerini V,etal. Leukocytosis is a risk factor for thrombosis in essential thrombocythemia: interaction with treatment, standard risk factors, and Jak2 mutation status[J]. Blood, 2007, 109: 2310- 2313.

新闻点击

用音乐改善大脑康复疾病

据英国《BBC新闻》(BBC NEWS)2013年10月15日报道，美国佐治亚州肯尼索健康中心(Exodus Health Center)的David Jockers博士通过长期指导患者减肥、均衡营养、运动及脊椎矫正护理，发现音乐疗法有非常显著的效果。

David Jockers博士发现，音乐能跨过连接大脑左右半球的胼胝体启动大量神经元，创建两个半球之间的和谐状态。非语言音乐旋律刺激右脑，而歌唱刺激左脑的语言中枢。音乐有着惊人的潜力，能改变一个人的意识状态。他的研究证实音乐疗法能使一个人观念转移，刺激独特的情感和回忆。听音乐会促进脑内啡肽释放，提高精神，启动积极的情绪和愉悦的状态。

音乐也能通过生产的α和θ波，从而提高创造力。大量涌入的α波诱导增强创造力，而θ波都与梦想、学习和放松的状态有关。右脑部位很沉的人(如艺术家)可能做摇滚乐或其他带歌词的音乐，给他们的左脑充电。使用音乐平衡和稳定两个半球的方向。

提高创造力的关键是听您最喜欢的音乐类型。如果您想要更多的语文和数学的灵感，听歌唱歌则对其有益；听无语言音乐可刺激大脑，促使视觉和感官更具艺术性。也可以用这些类型的音乐帮助有效地平衡两个大脑半球。集中左脑工作的人，如会计师，当他们听古典音乐或其他右脑风格的音乐时，可能会使平和与稳定水平提高。

阿尔茨海默病与颞叶的损坏有关，颞叶的功能是处理和储存记忆。音乐能直接的刺激回忆，也可以在不同的环境下体验音乐。听音乐可以间接地刺激片段的记忆，否则很多琐碎的事不容易被回忆起来。因此，音乐有助于提供情感上的慰借和改善大脑功能。

帕金森病与神经节(basal ganglia)损坏相关，这个区域的脑组织负责思考和行动。给予强有力的、有节奏的音乐节拍，能刺激脑部的思考、运动和协调。结合音乐与舞步等动作，还能提高帕金森病患者的步行速度和协调性。

这项研究刊登在国际流行病学期刊(International Journal of Epidemiology)上。

The association factors of acute coronary syndrome in patients with myeloproliferative neoplasms

ZHANG Sheng-yu1, YANG Ming2, ZENG Yong2*, HAN Ye-chen2, WANG Shu-jie3, SHEN Zhu-jun2, ZHANG Shu-yang2, FANG Quan2

(1.Dept. of Internal Medicine; 2.Dept. of Cardiology; 3.Dept. of Hematology, PUMC Hospital, CAMS, Beijing 100730, China)

Objective Through summarizing cases, analyze the characteristics of acute coronary syndrome patients in myeloproliferative neoplasms (MPN) population, and investigate the association factors of acute coronary syndrome (ACS). Methods In total 125 cases of hospitalized patients diagnosed of MPN in Peking Union Medical College Hospital in 2004-2014 were included in this study. The information of demographic data (age, gender), cardiovascular risk factors (smoking, hypertension, hyperlipidemia, diabetes), previous history of thrombosis, previous history of coronary artery disease, previous history of other peripheral vascular disease, previous hydroxyurea or anti-platelet therapy, and laboratory parameters (complete blood count, coagulation functions) was collected and further analyzed for basic characteristics of ACS cases; Spearman correlation analysis was applied to explore association factors of acute coronary syndromes.Results A total of 7 cases developed ACS (incidence 5.6%). Between ACS and non-ACS patients, significant difference existed in previous history of coronary artery disease (18.6%vs85.7%,P<0.001, hemoglobin level (141±45vs171±13,P<0.001) and leukocyte count (10.76±8.09vs17.88±8.79,P<0.05). Spearman analysis found significant positive correlations between ACS and previous history of coronary artery disease and leukocyte count (correlation coefficients were 0.361, .271, respectively;P<0.05). Conclusion ACS is one of the major thrombosis complications in MPN population. Previous history of coronary artery disease and leukocytosis probably associated with ACS in MPN population.

myeloproliferative neoplasms; acute coronary syndrome

2014- 11- 24

2015- 01- 04

1001-6325(2015)04-0514-04

R541

A

*通信作者(corresponding author)：zengyong1999@medmail.com.cn