拮抗剂方案与克罗米芬后置方案在高龄不孕妇女中的应用效果

艾海权，龙梅，玛依热·吐尔逊，巩晓芸，李霞，胡泊，门鸿琴，腊晓琳

（新疆医科大学第一附属医院妇科生殖助孕中心生殖医学科，乌鲁木齐 830011）

目前各种社会因素及医学因素导致高龄不育妇女逐渐增加，这类妇女往往生育愿望迫切但自然生育力下降，接受助孕治疗后妊娠率比适龄妇女明显降低且流产率大大增高，因此可能面临反复助孕治疗。如何为高龄不育妇女选择经济有效的助孕方式成为生殖医学领域近年来关注的焦点之一。本研究通过回顾分析2013年6月至2014年9月在我院生殖中心行助孕治疗且年龄≥40岁的女性患者，共计238个助孕周期的临床资料，比较两种不同促排卵方案在高龄不育妇女中的应用效果及其治疗成本情况，旨在为高龄不育妇女选择经济有效的助孕方式提供临床依据。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2013年6月至2014年9月在我院生殖中心首次行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗且年龄≥40岁的女性患者的临床资料，共计238个助孕周期。所有患者均因输卵管性因素或其他不明原因不育要求助孕治疗，基础卵泡刺激素（FSH）≤15U／L；排除男方因素（如严重少、弱精子症等）致不育者，排除合并女性生殖器官畸形及子宫内膜异位症患者。按照促排卵方案不同分为两组：A 组（常规拮抗剂方案组，115 个周期）、B 组（克罗米芬后置方案组，123个周期）。

二、研究方法

1.促排卵：两组患者均于月经第2天采用化学发光法测定基础内分泌激素水平，当基础FSH＜15U／L，基础雌二醇（E2）≤183pmol／L，于月经第3天开始给予果纳芬（默克雪兰诺，德国）和（或）人绝经期促性腺激素（HMG，珠海丽珠）促排卵，于促排卵第4天开始每日B 超监测卵泡发育，B 超下见直径≥14mm 卵泡时，拮抗剂方案组（A 组）加用思则凯（0.25mg／支，默克雪兰诺，德国）0.25mg每日皮下注射直至人绒毛膜促性腺激素（HCG）日，而克罗米芬后置方案组（B 组）给予克罗米芬（CC，50mg／粒，上海衡山）100mg口服，替代思则凯直至HCG 日。当主导卵泡直径≥18 mm 时，当晚采用短效达菲林（醋酸曲普瑞林，0.1mg／支，易普生，法国）0.2mg皮下注射或HCG（5 000 U／支，珠海丽珠）10 000U 肌肉注射，诱导排卵。HCG 当日下午16：00开始口服芬必得（300mg／粒，中美（天津）史克）600mg／次，每8h一次，共5次。

2.卵子收集、IVF：HCG 注射后34～36h常规取卵，取卵日采集丈夫精液，精子洗涤处理后置于培养箱内平衡备用。按照本中心操作习惯和处理常规，对输卵管性因素不孕及获卵＜6枚的不明原因不育患者行常规IVF，获卵≥6枚的不明原因不育患者一半行常规IVF，一半行卵胞浆内单精子注射（ICSI）授精。

3.ET 及随访：常规授精后观察受精及胚胎发育状况，按照卵裂期胚胎评分标准［1］对胚胎逐一评分，对于有可移植胚胎且子宫内膜≥8mm、无其他ET 禁忌的周期择优选取可移植胚胎1～2 枚行新鲜周期移植，新鲜周期未移植的胚胎予以冻存备用。冷冻胚胎于治疗周期后续治疗时择期选择冻融胚胎移植（FET）。所有移植患者常规黄体支持后于移植后14d、21d及28d进行妊娠随访。B超检查提示宫内或附件区见到明确孕囊、胎心搏动者视为临床妊娠。

三、统计学方法

结 果

一、一般资料比较

A 组患者年龄40～46岁，平均（41.9±2.3）岁，原发不育46 例，继发不育69 例，不育年限1～13年，平均（6.3±2.7）年；B 组患者年龄40～47岁，平均（41.2±2.6）岁，原发不育48例，继发不育75例，不育年限1～14.5年，平均（6.8±3.0）年。两组患者平均年龄、不育年限、原发不育及继发不育比例、基础内分泌激素水平等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

二、促排卵及胚胎发育情况比较

两组患者促排卵情况、获卵后受精及胚胎发育情况比较：A 组患者平均Gn时间、平均Gn用量均略高于B 组，平均获卵数则略低于B 组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；A、B两组中分别有26枚和31枚卵行ICSI授精，ICSI比例两组比较无显著性差异（P＞0.05）；两组患者受精率、可移植胚胎率及优质胚胎率比较，均无统计学差异（P＞0.05）（表2）。

三、胚胎移植及妊娠结局比较

A 组中有87 个周期有可移植胚胎且内膜≥8mm，行常规新鲜胚胎移植；B 组因考虑克罗米芬对内膜的影响，常规建议行全胚冷冻后择期移植，有2例患者均仅有1枚可移植胚胎，移植日B 超提示内膜≥8mm，建议行胚胎冷冻，但患者坚决要求行新鲜胚胎移植，故行新鲜胚胎移植。两组患者因内膜因素取消周期率、鲜胚移植率及FET 率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组患者胚胎种植率及临床妊娠率比较，无统计学差异（P＞0.05）（表3）。

表1 两组患者一般资料比较（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）

组 别 周期数 年龄（岁） 不育年限（年）基础E2（pmol／L）基础FSH（U／L）基础LH（U／L）基础窦卵泡数（个）A 组 115 41.9±2.3 6.3±2.7 142.0±20.1 10.8±2.8 4.8±2.5 4.3±1.8 B组 123 41.2±2.6 6.8±3.0 143.1±19.8 10.6±2.5 4.3±2.8 4.5±1.6

表2 两组患者促排卵及胚胎发育情况比较［（±s），n（%）］

表2 两组患者促排卵及胚胎发育情况比较［（±s），n（%）］

组别 周期数 平均Gn时间（d）平均Gn用量（支） 卵数（枚） 受精率 可移植胚胎率平均获优质胚胎率A 组 115 10.3±2.9 31.7±3.8 3.7±2.1 307／425（72.23） 192／425（45.17） 130／425（30.50）B组 123 9.9±3.2 30.6±4.1 3.9±2.6 340／479（70.98） 210／479（43.84） 151／479（31.11）

表3 两组患者胚胎移植及妊娠结局比较［n（%）］

讨 论

随着国家生育政策以及社会、医学、经济等因素的改变，越来越多的高龄不育妇女希望通过辅助生殖治疗实现成功受孕。但高龄不育妇女往往因为年龄因素导致卵巢储备功能下降、卵母细胞数量减少、卵子非整倍体率增加及子宫内膜容受性下降，助孕治疗后妊娠率仍较适龄妇女低，且流产率明显增高。有文献报道，高龄不育妇女生育力明显下降大约在37～38岁，到45 岁左右生育几率更低［2］。且与相对年轻的不育妇女相比，高龄不育妇女助孕治疗时需要耗费更多的金钱和时间，但成功妊娠率却较年轻不育女性低［3-4］。

高龄不育妇女由于卵巢储备功能下降，采用各种促排卵方案均易出现卵巢低反应，因此各生殖中心针对这类人群开展促排卵方案的探索最多，目前常用的促排卵方案有拮抗剂方案、短方案、微刺激方案及克罗米芬前置、后置方案等［5-6］。我中心通常采用拮抗剂方案，常规剂量促排卵后当卵泡直径≥14mm 时应用促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）竞争性结合垂体GnRH 受体，阻断内源性GnRH对垂体的刺激，快速抑制内源性LH 峰，促进卵泡同步并预防提前排卵，可取得较好的临床效果。但由于促排卵常用的拮抗剂药物我中心仅有思则凯一种，偶尔会出现药物不能及时补给的情况，通过与外院交流学习及参考其他研究文献［7-11］，我中心尝试给予患者促排卵后期口服克罗米芬替代思则凯。口服克罗米芬诱导排卵在辅助生殖领域应用已有多年历史［12］，可于月经第3天开始与促排卵药物同时使用，也可于促排卵药物使用后4～6d开始加用，后者一般称之为克罗米芬后置方案［7-8］。克罗米芬因其与体内雌激素结构相似，能竞争性地结合雌激素受体达到抗雌激素作用，从而解除下丘脑-垂体的负反馈抑制，使垂体释放促性腺激素增加，达到诱发卵泡生长的作用。也有文献报道称克罗米芬能双向抑制垂体正反馈，延长克罗米芬使用时间可以抑制LH 峰的出现，从而避免早排卵发生［9-10］。本研究中B组采用促排卵后期开始给予口服克罗米芬，较好地控制了早发LH 峰出现，预防早排卵，与文献［9-10］报道一致。

本研究中两组患者分别采用拮抗剂方案及克罗米芬后置方案促排卵，其临床妊娠率分别为A 组18.48%、B组18.95%，均明显低于我院目前助孕治疗的总体妊娠率（约为40%～50%）［1］，这可能与本研究所纳入的目标人群为高龄有关，与其他文献报道的高龄助孕妊娠率约为20%相似［1，13］。本研究中两组的平均获卵数、Gn 用量、受精率、可移植胚胎率、优质胚胎率及临床妊娠率等观察指标均无显著性差异，临床结局类似，进一步验证了克罗米芬在生殖领域的应用价值，当拮抗剂方案的使用受到客观条件限制时，克罗米芬后置方案不失为一种较好的选择。但由于克罗米芬与雌激素受体结合后可明显抑制子宫内膜生长，降低子宫内膜容受性［11］，新鲜周期一般不建议移植，故因内膜因素取消周期率明显增高。本研究中A 组患者主要采用新鲜周期移植，B 组主要采用FET。因FET 增加了胚胎冷冻、复苏及后续移植过程，增加了患者的治疗成本，且患者等待时间及就诊次数增加，往往导致其心理压力增大；同时冷冻及复苏胚胎增加了医疗耗材及专业技术人员的人力消耗，卫生资源成本亦有所增加。尤其对于高龄不育的妇女，助孕治疗的妊娠率仍然较低且流产率增加，可能需要反复助孕治疗，更增大了患者的医疗成本。目前我院新鲜周期胚胎移植的人均治疗费用约3.0万元，新鲜周期取消后行FET 的费用约每周期增加0.5万元。我们前期的研究显示，IVF-ET 助孕治疗费用下降10%可使能够接受助孕治疗的周期数增加30%［14］，诊疗费用的下降有利于提高患者再接受助孕治疗的依从性，提高患者助孕治疗的累计妊娠率，改善患者的妊娠结局，更符合卫生经济学规律［15］。因此，对于高龄不育妇女如何降低其周期取消率，提高患者的累计妊娠率，改善临床妊娠结局，仍值得生殖领域技术人员不断探索。

综上所述，对于高龄不育妇女在辅助生殖促排卵方案选择中，当拮抗剂药物使用受到客观限制时，克罗米芬后置方案可作为常规拮抗剂方案的一种较好替代方案。但两种方案比较，拮抗剂方案仍有其突出的优势，能达到较好的临床效果同时保持较低的周期取消率，更加符合卫生经济学要求，也降低了患者的治疗成本。因本研究例数较少，且是回顾性资料，可能具有一定的局限性，尚需后期进一步的研究探讨。

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