四川大学华西医院内分泌代谢科 陈涛 田浩明
田浩明 四川大学华西医院内分泌代谢科教授,博士生导师。现任中国医师学会内分泌专科医师分会常委,中华医学会糖尿病学分会委员,四川省医学会循证医学专委会主委。一直从事2型糖尿病及其血管并发症发病机理的研究。获1996年度四川省科技进步二等奖,2004年、2006年四川省科技进步三等奖。2008年教育部自然科学一等奖,2009年卫生部中华医学奖二等奖。2011年国家科技进步2等奖。先后承担国家自然科学基金,卫生部科学基金、四川省卫生厅科学基金等多项课题。《中华糖尿病杂志》副总编,《中国糖尿病杂志》、J Diabetes编委。先后以第一作者或通讯作者发表论文200余篇,其中SCI收录的论著30余篇。
近30年来,我国糖尿病患病率显著增加。2007~2008年,在中华医学会糖尿病学分会(the Chinese society,CDS)组织的全国糖尿病流行病学调查和2010年中国国家疾病控制中心和中华医学会内分泌学会组织的糖尿病的流行病学调查均显示我国成人糖尿病患病率高达9.7~11.6%[1,2]。
中国2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主。由杨文英教授[1]牵头的全国糖尿病流行病学调查显示,中国2型糖尿病患者中,伴有餐后血糖升高者高达81.6%。2型糖尿病早期以餐后血糖升高为主。M onnier等[3]在2003年的研究表明当糖化血红蛋白(hemoglobin A 1c,HbA1c)<8.4%时,餐后血糖对HbA1c的贡献>50%。2012年一项由纪立农教授[4]牵头的中国DiaSTAGE研究显示,我国2型糖尿病患者的餐后血糖达标率仍不理想,餐后血糖达标率(餐后血糖≤10mmol/L)仅为53.5%。
2 0 1 1 年国际糖尿病联盟(international diabetes federation,IDF)《餐后血糖管理指南》指出,餐后高血糖的危害严重,与2型糖尿病患者的大血管疾病、视网膜病变、癌症、老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的认知功能受损、颈动脉内膜中层厚度增加、心肌血容量和心肌血流的减少、氧化应激、炎症和内皮功能障碍等因素独立相关。为避免和减少上述相关危害,在临床上需重视对餐后高血糖的治疗。
胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌缺陷是2型糖尿病发病的两大因素。现在越来越多的资料显示,胰岛β细胞功能缺陷在2型糖尿病发生、发展过程中起了极其重要的作用,其中早相分泌缺陷是最早、最主要的特征。
胰岛素分泌的生理模式有两种:基础胰岛素分泌和负荷后胰岛素分泌。β细胞在接受葡萄糖刺激后的胰岛素分泌,一般分为2个时相:第1时相(快速分泌时相;早相胰岛素分泌)和第2时相(延迟分泌相)。一个健康个体接受静脉葡萄糖耐量试验时,3~5m in内即出现血浆胰岛素高峰,持续5~10m in,称为第1时相胰岛素分泌;而一个健康个体接受口服葡萄糖耐量试验时约30m in出现早期胰岛素释放高峰,称为早相胰岛素分泌。快速分泌相后,逐渐出现缓慢而持久的分泌峰,其峰值位于刺激(静脉注射葡萄糖)30m in后出现,即延迟分泌相。第1时相胰岛素分泌虽然短暂,但有重要的生理意义:包括抑制肝葡萄糖产生和输出[5]、抑制胰高糖素分泌、抑制脂肪分解、限制游离脂肪酸释放入血、减轻餐后血糖升高及高游离脂肪酸血症以及减轻后期的高胰岛素血症[6]。研究显示,胰岛素第1时相分泌缺失可能会引起机体的下列变化:①对肝糖生成的抑制作用减弱,肝糖输出增加抑制胰高血糖素的释放;②肝脏、肌肉、脂肪组织和肾脏对葡萄糖的摄取减少,胰岛素分泌减少,游离脂肪酸浓度升高;③减少细胞炎症因子表达的作用受到抑制,炎症因子引起的血管内皮炎症反应在糖尿病尤其是血管病变的发生、发展中具有重要作用。多种前炎标志物及炎症因子如白细胞、C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白介素、纤溶酶原激活物抑制剂1、血管性假性血友病因子、内皮黏附分子、脂联素、瘦素等参与糖尿病及其血管并发症的形成,与糖尿病的发展、转归及预后明显相关[7,8]。这些生理变化最终导致餐后血糖的升高,故第1时相分泌受损是导致餐后高血糖的主要因素。
在2型糖尿病的早期即已经出现第1时相胰岛素的分泌障碍[9],且随病程进展恶化。尽早改善和治疗第1时相(早时相)胰岛素分泌缺陷是糖尿病干预的重要策略,恢复早相分泌后可以明显改善餐后血糖[10]。
格列奈类药物是一类非磺脲类的胰岛素促分泌剂,其主要作用就是改善早相的胰岛素分泌,从而达到降低餐后血糖的目的。目前,临床上应用的格列奈类药物主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈钙片。
瑞格列奈(repaglinide)是最早上市的非磺脲类促泌剂,它是一种苯甲酸衍生物,化学名为S(+)-2-乙氧基-4[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸,其苯甲酰基团的结构和格列本脲的酸性芳磺基酰胺部分重合。那格列奈(nateglinide)是苯丙氨酸衍生物,化学名为N-(反式-4-异丙基-环己基羰基)-D-苯丙氨酸,不含磺酰脲基团,也无氮茴苯酸部分,是一种来自天然氨基酸的口服降糖药。米格列奈(m itiglinide)是继瑞格列奈、那格列奈后的第3个非磺脲类促泌剂,属于苯丙氨酸衍生物,化学名双[2-(S)-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸]单钙盐二水合物。
格列奈类药物通过抑制胰腺β细胞膜上ATP敏感的钾离子通道,抑制K+的外流,导致细胞膜去极化,从而开放电压依赖的L型钙离子通道,使胞外Ca2+大量进入细胞内,发挥促进胰岛素释放的作用。与磺脲类药物相比,格列奈类药物的促泌作用具有快开快闭及葡萄糖依赖性两大特点:①快开快闭:格列奈类药物“快开”作用刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性早时相胰岛素分泌相似,可以有效地增强第1时相胰岛素分泌,从而控制餐后血糖增高;而它的“快闭”作用不会同时导致基础或第2时相胰岛素分泌的升高,能够预防高胰岛素血症,并减少低血糖倾向。这种“快开快闭”的特性,起到模仿生理性胰岛素分泌的作用,可防止对β细胞的过度刺激,有保护β细胞的功能。相比之下,那格列奈的这种“快开快闭”作用最为明显[11]。②葡萄糖依赖性:即在空腹状态下服用药物,格列奈类药物仅仅使血中胰岛素和葡萄糖水平发生较轻微的变化,不会引起低血糖风险。
格列奈类药物吸收迅速,服药后1h左右即可达到峰值;其半衰期较短,在1.5h以内可快速消除。这种特点对其能够模仿生理性胰岛素分泌具有重要意义。瑞格列奈与人体血浆蛋白结合率很高(大于98%),几乎完全被代谢,主要通过CYP2C8,也通过CYP3A4代谢,代谢产物未见有临床意义的降血糖作用。瑞格列奈及其代谢物主要通过胆汁排泄。体外研究表明,那格列奈大部分(97%~99%)与血浆蛋白结合,那格列奈主要由CYP2C9代谢,大部分(83%)的那格列奈在尿中排泄,另10%在粪便中排泄。米格列奈钙水合物在人体中通过肝脏及肾脏代谢,体外试验证明,葡萄糖醛酸结合物主要由肝药酶UGT1A 9及1A 3代谢,羟基结合物主要通过CYP2C9代谢,单剂口服24h后给药量的约54%~74%从尿中排泄。另外,格列奈类药物的疗效不受食物成分的影响,其药代动力学及药效学参数在不同食物喜好的人群(如北美、欧洲、日本人群)中无显著差异。
中国2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主,胰岛素早时相分泌缺陷是导致餐后血糖升高的重要原因。在患病机制上,我国糖尿病患者胰岛β细胞功能下降较胰岛素敏感性降低更明显。临床研究数据表明,新诊断2型糖尿病患者的胰岛素分泌功能及胰岛素抵抗随空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)升高而恶化,且前者的恶化程度较后者明显。与超重或肥胖患者相比较,非肥胖[体质指数(body mess index,BM I)<24kg/m2]的2型糖尿病患者胰岛素分泌功能更差。因此,中国患者更适合使用能改善胰岛β细胞分泌功能的药物。格列奈类药物是一种速效胰岛素促泌剂,可通过恢复2型糖尿病患者胰岛素早时相分泌以降低餐后血糖,且不增加β细胞负荷。因此,格列奈类药物更适合中国的2型糖尿病患者,在中国也积累了丰富的循证医学证据,有效性和安全性得到了充分验证。
格列奈类有吸收快、起效快、作用时间短的降糖特点。一项纳入2004年以来国内已发表的关于瑞格列奈治疗2型糖尿病的临床前后对照研究文献的Meta分析结果显示[12],瑞格列奈显著降低中国2型糖尿病患者的餐后血糖和HbA1c,治疗后餐后2h血糖较基线平均下降了5.91mmol/L,HbA1c较基线平均下降了1.76mmol/L。后来的荟萃分析显示,对中国2型糖尿病人群,瑞格列奈在降低HbA1c方面,优于安慰剂及磺脲类药物,与那格列奈、二甲双胍及噻唑烷二酮类药物(thiazolidinediones,TZDs)相当;在降低餐后血糖方面,瑞格列奈与那格列奈和TZDs相当,优于磺脲类和α-糖苷酶抑制剂[13]。
我国一项多中心、随机、双盲、对照研究显示[14],单纯饮食治疗血糖控制不佳的初诊2型糖尿病患者(基线HbA1c为7.82%±0.98%),单药应用那格列奈120mg tid治疗12周后,HbA1c较基线显著降低0.9%(P<0.01),FPG和餐后2h血糖(2 hour postprandial blood glucose,2hPBG)亦显著下降(P<0.01)。另一项那格列奈在中国的上市后临床研究[15]显示,对使用二甲双胍血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者(基线HbA1c为8.09%±1.28%),餐前15m in服用那格列奈120mg tid治疗12周后,HbA1c较基线显著降低1.26%,FPG和2h PBG亦显著下降,分别较基线降低1.54m m o/L 和4.1mmol/L;对未经任何药物治疗的中国2型糖尿病患者(基线HbA1c为8.61%±1.67%),给予那格列奈联合二甲双胍起始联合治疗12周后,HbA1c较基线显著降低1.7%,FPG和2hPBG亦显著下降,分别较基线降低2.18mmo/L和4.88mmol/L。一项包括中国人在内的亚洲2型糖尿病人群中开展的临床研究的荟萃分析显示,在降低HbA1c方面那格列奈的效果优于α-糖苷酶抑制剂,与磺脲类药物相当,与瑞格列奈和米格列奈相当[13]。
在安全性方面,格列奈类药物的常见不良反应是低血糖和体重增加,但低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻[16]。对在中国2型糖尿病人群中开展的临床研究的荟萃分析[17]显示,与磺脲类药物相比,瑞格列奈低血糖发生风险显著降低,差异有统计学意义(OR=0.27,95%CI:0.19~0.38)。那格列奈的低血糖发生风险与α-糖苷酶抑制剂和瑞格列奈相当[13]。荟萃分析[17]还显示,与SUs组相比,瑞格列奈BM I较基线水平下降幅度占优,差异有统计学意义(WMD:-0.71kg/m2,95%CI:-1.2~-0.23)。格列奈类药物胃肠道不良反应少见,总体不良反应发生率低。有研究[15]证实,那格列奈总体不良反应发生率和胃肠道不良反应发生率均低于阿卡波糖。此外,中位随访时间长达6.5年的NAVIGATOR研究[18]显示,那格列奈不增加糖耐量异常患者的心血管事件风险,提示那格列奈长期应用具有良好的心脏安全性。对常用口服降糖药心血管死亡风险的评价研究结果也显示,以二甲双胍为参照药物,瑞格列奈不增加心血管疾病死亡率。一项比较瑞格列奈和那格列奈治疗2型糖尿病安全性的Meta分析[19]显示,瑞格列奈和那格列奈在心血管系统异常方面的不良反应率无统计学差异。
目前,临床上应用的格列奈类药物主要有瑞格列奈片、那格列奈片和米格列奈钙片,其常用剂量剂型见(表1)。
格列奈类药物对特殊人群,如肝损害、肾功能损害患者、老年和儿童患者也有很好的临床应用(表2)。
表1 格列奈药物常用剂量剂型
表2 格列奈类药物在特殊患者群中的应用
研究发现,格列奈类药物可以显著降低2型糖尿病患者餐后血糖和HbA1c,还有降糖以外的作用。
4.1 改善胰岛素抵抗 Sh iba等[20]采用稳态模型法(homeostasis modelanalysis,HOM A)评估了那格列奈(90mg,每日治疗15周)对糖代谢及胰岛素敏感性的影响。结果提示,格列奈治疗可以有效地降低HbA1c,且通过那格列奈治疗,严重胰岛素抵抗组(HOM AIR≥3.2)糖尿病患者HOMA-IR水平有明显改善。
此外,Hazama[21]采用正常血糖高胰岛素钳夹试验评估了那格列奈对日本2型糖尿病患者胰岛素敏感性的影响。结果发现,2型糖尿病患者M值(正糖高胰岛素钳夹使用最后30m in葡萄糖输入速率的平均值)和健康者相比显著降低,使用那格列奈90mg治疗7d后,2型糖尿病患者M值由6.3±0.9mg/(kg·m in),增加到7.6±0.6mg/(kg·m in),(P<0.05)。该研究提示,那格列奈可以增加2型糖尿病患者的胰岛素敏感性。
4.2 调节脂质代谢障碍、改善非酒精性脂肪肝 一项随机对照研究[22]纳入中国6个地区160例未服用降糖药物的2型糖尿病患者,发现那格列奈与阿卡波糖均可有效降低血糖,但那格列奈较阿卡波糖可显著降低游离脂肪酸水平。阿卡波糖对胰岛素无直接影响,其降低血糖的影响可能由改善第1时相胰岛素分泌所致。
4.3 抗氧化应激,改善内皮功能 一个选取了卫生部北京医院内分泌科门诊初诊断2型糖尿病患者的研究[23]显示,给予那格列奈(120mg,3次/d)治疗4周后,可使一氧化氮、过氧化物歧化酶以及肱动脉血流介导的内皮依赖的舒张功能等指标明显改善。
4.4 保护胰岛β细胞功能 一项对脑死亡患者胰岛的体外研究[24]显示,与格列本脲(<2.5mg)比较,瑞格列奈(2~20mg)及那格列奈(60mg)不增加β细胞的凋亡。
格列奈类药物(那格列奈和瑞格列奈)是《2011年IDF餐后血糖管理指南》推荐的基础用药之一,《2013AACE综合糖尿病管理步骤》也推荐格列奈类药物作为一线用药。鉴于其良好的疗效和安全性,格列奈类药物是我国指南推荐的2型糖尿病一线用药。最新的《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》继续推荐胰岛素促泌剂作为一线治疗用药。
中国2型糖尿病防治指南(2013年版)指出,本类药物主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖,可使HbA1c降低0.5%~1.5%,通常在餐前即刻服用,可单独使用或与除磺脲类以外的降糖药物联合使用[16]。
为便于进一步指导个体化用药,2011年国内16位知名内分泌代谢专家经过认真讨论,参与编写了《那格列奈临床应用中国专家共识》[25]。该《共识》指出,那格列奈针对不同血糖水平患者均有推荐的治疗方案。对于餐后血糖升高(≥11.1mmol/L)的患者,如果FPG<9.0mmol/L,HbA1c<8.5%,可选择那格列奈单药治疗;如果FPG≥9.0mmo/L,HbA1c<8.5%,可选择那格列奈联合二甲双胍治疗;如果FPG≥9.0mmol/L,HbA1c≥8.5%,可选择那格列奈联合基础胰岛素治疗。
总之,中国2型糖尿病中伴有餐后血糖升高患者的比例大,达标率低且危害严重,而胰岛素第1时相缺失是餐后血糖升高的主要原因,且出现于2型糖尿病早期。格列奈类药物快速恢复第1时相,降低餐后血糖。以格列奈为基础的单药和联合二甲双胍/甘精胰岛素治疗方案,适用于不同血糖水平2型糖尿病患者。格列奈类药物可改善氧化应激,心血管安全性良好。近年来的指南更新也再次肯定了那格列奈的一线治疗地位。
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