新型口服抗凝药与华法林临床应用的比较

郭梦园，赵志刚，孙树森，李新刚*

1.首都医科大学化学生物学与药学院临床药学系，北京 100069；2.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050；3.美国西新英格兰大学药学院，美国 马萨诸塞 01119

多种原因会造成凝血异常易形成血栓，血栓堵塞血管影响供血，还可能脱落在其他部位形成栓塞，尤其是当它发生在心脏、脑、肺时会后果凶险。此时需要抗凝药物来预防血栓，华法林是一种口服双香豆素类抗凝剂，是目前临床最常用的抗凝药物[1]，在华法林上市之前，临床使用的抗凝药物是肝素，这种药物只能注射，对于需要长期使用的患者而言就显得非常不便。华法林的出现解决了这个问题。而且，在华法林上市后的几十年之内都没有新型的口服抗凝药出现，这也使得它经久不衰。近些年也出现了一些使用更方便的新型口服抗凝剂(Novel Oral Anticoagulants，NOACs)，如利伐沙班、达比加群、阿哌沙班，为房颤、深静脉血栓形成患者肺栓塞和卒中的预防提供了除华法林之外的选择。这些NOACs在国内已经批准上市，本文从多个方面对三种NOACs与华法林在临床应用进行了比较。

1 作用机制的比较

1.1 华法林作用机制 华法林为双香豆素类中效抗凝剂，其作用机制为竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节发挥抗凝作用。它还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用。因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5d后达到，停药5-7d后其抗凝作用才完全消失。其半衰期为44～60h，经肝代谢，肝细胞微粒体酶能使之羟基化，成为无活性的化合物，经肾由尿排出[2]。

1.2 达比加群作用机制 达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂。通过作用于凝血酶(即IIa因子)发挥抗凝疗效。由于在凝血级联反应中，凝血酶(丝氨酸蛋白酶)使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成。达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。本药可延长凝血酶时间(TT)、蝰蛇凝血时间(ECT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)。达比加群吸收迅速，在给药后2h血浆浓度达到峰值水平。达比加群血浆浓度和抗凝效果密切相关，Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性[3]。

表1 NOACs 与华法林特性比较Tab1 Com parison o f NOACs and w arfarin

1.3 利伐沙班及阿哌沙班的机制 利伐沙班和阿哌沙班是两种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。对游离型和结合型Xa因子以及凝血酶原酶复合物均有强效的抑制作用，通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。两种药物并不抑制凝血酶，也并未证明其对于血小板有影响。利伐沙班对因子Xa活性呈剂量依赖性抑制的作用，对凝血酶原时间(PT)的影响具有量效关系[4]。

1.4 NOACs无需常规凝血指标监测的原因 (1)药代动力学和药效学可预测：服用NOACs约2-3h后血药浓度达到峰值，抗凝疗效最佳；达比加群与aPTT呈线性关系；利伐沙班的血药浓度呈剂量依赖性增加，可剂量依赖性延长PT；100倍剂量范围内观察到随着剂量增加，阿哌沙班暴露量增加，抗Xa因子活性与阿哌沙班血药浓度间显示出近乎线性的关系。(2)治疗窗宽：NOACs的治疗窗较华法林更宽；NOACs中，Xa因子抑制剂治疗窗较IIa因子抑制剂更宽。(3)较少的食物药物相互作用。

综上所述，华法林通过抑制凝血因子的合成达到抗凝目的，而NOACs直接抑制凝血因子，因此NOACs的作用效果取决于血药浓度，具有药效快和可预见剂量反应的特点(见表1)。

2 新药临床疗效相关研究评价

2.1 达比加群酯 临床疗效的证据源自RE-LY研究(长期抗凝治疗的随机评价)[5]，这是一项在伴有中度至高度卒中和全身性栓塞(Systemic embolism，SEE)风险的房颤患者中开展的达比加群酯2种设盲剂量(110mg和150mg每日2次)与开放华法林比较的国际多中心、随机平行研究。研究显示：达比加群酯110mg每日使用2次在预防房颤患者卒中和SEE方面不劣于华法林，同时降低颅内出血、总体出血和大出血风险。与华法林相比，150mg每日使用2次的剂量，显著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、颅内出血和总体出血的风险。该剂量的大出血发生率与华法林相当。使用达比加群酯110mg每日2次和150mg每日2次与华法林相比心肌梗死发生率略增加但无统计学差异。国际标准化比值(International Normalized Ratio，INR)监测情况越差，达比加群酯相比华法林的获益越明显。

2.2 利伐沙班 ROCKET-AF研究对利伐沙班预防房颤患者血栓栓塞事件的疗效进行了评估[6]。该研究共纳入14264例受试者并随机分配至利伐沙班组(20mg qd)或华法林组(根据INR目标值为2.0-3.0调整华法林剂量)，随访至共发生405次主要终点事件时研究结束。结果显示：利伐沙班组主要有效性终点事件(卒中与非中枢神经系统栓塞事件)发生率较华法林组降低21%；利伐沙班组患者血管性死亡、卒中与非中枢神经系统栓塞发生率降低14%，且出血性卒中和非中枢神经系统栓塞事件发生率均显著降低。在安全性终点方面，利伐沙班组患者大出血和有临床意义的非大出血事件发生率与华法林组相当。利伐沙班治疗组患者颅内出血的发生率降低33%，关键器官出血发生率降低31%，出血相关死亡减少50%。现有证据表明利伐沙班在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性。

2.3 阿哌沙班 ARISTOTLE研究采用双盲双模拟随机化对照研究设计[7]，共纳入18201例具有卒中高危因素的房颤患者，将其随机分配至阿哌沙班(5mg，bid，部分患者应用剂量为2.5mg，bid)治疗组或剂量调整的华法林治疗组(INR目标值为2.0-3.0)，最短治疗时间为12个月。平均随访1.8年后显示，与华法林组相比，阿哌沙班可使主要复合终点风险降低21%，严重出血风险降低31%，全因死亡率降低11%，出血性脑卒中减少49%，颅内出血减少58%。这一研究结果表明：与调整剂量的华法林相比，阿哌沙班能够更为有效的降低卒中或体循环血栓发生率与出血事件危险性，并降低全因死亡率。

此外，Ru ff等报道了他们对71683例患者的荟萃分析结果[8]，这项荟萃分析纳入了4项随机给予房颤患者NOACs或华法林的Ⅲ期临床试验，与华法林相比，大剂量NOACs使卒中或全身性血栓事件降低19%，主要得益于出血性卒中的显著降低。大剂量NOACs方案也显著降低了全因死亡和颅内出血，但消化道出血的风险增加，对心肌梗死的发生率无差异。小剂量NOACs方案对卒中或全身性血栓事件复合终点的疗效与华法林相似，但缺血性卒中增加。与华法林相比，小剂量NOACs方案可降低全因死亡率，但心肌梗死发生率更高。此外，NOACs在大出血和消化道出血方面的发生率下降，但无统计学意义，而颅内出血显著减少。

毋庸置疑，NOACs的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了安全有效的新选择，他们最显著的安全性在于减低了可致命的颅内出血风险。此外，迄今关于NOACs的临床研究证据主要来自于非瓣膜性房颤患者，关于其在瓣膜性房颤与人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的应用价值尚有待探讨，这些患者的抗凝治疗仍应选择剂量调整的华法林[9]。在我国(特别是经济不发达地区)仍然存在为数众多的瓣膜性房颤患者，因而华法林仍然具有重要临床地位与广泛应用价值。在现阶段，NOACs主要适用于非瓣膜性房颤患者[10]。

对华法林和NOACs的选择也应当考虑到患者的用药依从性和药物使用的方便程度。经常忘记服药的患者，华法林具有抗凝血药效时间长的益处，但其使用需要定期的INR监测。

3 美国心脏学会2014年患者心房纤维颤动的管理指南中有关抗凝药物使用的推荐

3.1 I类推荐 房颤患者的抗栓治疗应该个体化，患者和医生对卒中和出血绝对和相对风险进行充分讨论后，以及依据患者的治疗观点和偏爱，共同制定策略(证据级别：C)。抗栓治疗的选择应该依据血栓栓塞的风险，不论房颤是阵发、持续还是永久性(证据级别：B)。机械瓣膜置换后的房颤患者，推荐华法林抗凝，INR的靶目标强度(2.0-3.0或2.5-3.5)应该依据人工瓣膜的类型和部位确定(证据级别：B)。既往卒中、短暂脑缺血发作或CHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜病房颤患者，推荐口服抗凝剂，选择药物包括：华法林(INR 2.0-3.0)(证据级别：A)，达比加群酯(证据级别：B)，利伐沙班(证据级别：B)，或阿哌沙班(证据级别：B)。用华法林治疗的患者，在抗栓治疗的初期至少每周检验一次INR，治疗稳定后(INR在治疗范围)至少每月检验一次INR(证据级别：A)。非瓣膜病房颤患者华法林不能维持INR于治疗范围，推荐使用直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂(达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)(证据级别：C)。人工机械瓣膜置换后房颤的患者，进行介入治疗需要中断华法林治疗，推荐用普通肝素或低分子肝素为桥接治疗；有关桥接治疗的决策应该权衡卒中和出血的风险(证据级别：C)。房颤无人工机械瓣膜置换的患者，因介入过程需中断华法林或新型抗凝剂治疗，有关桥接治疗(低分子肝素或普通肝素)的决策应该权衡卒中和出血的风险以及患者停用抗凝治疗持续的时间(证据级别：C)。使用直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂之前应进行肾功能评价，以及每当临床需要和每年均应进行一次肾功能的再评价(证据级别：B)[11]。

3.2 II类推荐 CHA2DS2-VASc评分为零的非瓣膜病房颤患者，不进行抗栓治疗是合理的(证据级别：B)。CHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜病房颤患者，患终末期慢性肾脏病(CKD)(肌酐清除率<15M l/m in)或正在进行透析，用华法林(INR2.0-3.0)进行口服抗凝治疗是合理的(证据级别：B)。IIb类推荐：CHA2DS2-VASc评分为1分的非瓣膜病房颤患者，可以考虑不抗凝或用口服抗凝剂或阿司匹林治疗(证据级别：C)。CHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜病房颤患者，合并中重度CKD，可以考虑减低剂量的直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂治疗(如，达比加群酯、利伐沙班，阿哌沙班)，但安全性和疗效未明确(证据级别：C)。进行经皮冠脉介入治疗的房颤患者，可以考虑裸支架置入，以使双联抗血小板治疗持续的时间降至最短，介入治疗时可以中断抗凝治疗，以降低外周穿刺动脉部位的出血风险(证据级别：C)。

3.3 III类推荐 有害：人工机械瓣膜置换的房颤患者，不应使用直接凝血酶抑制剂达比加群酯(证据级别：B)[11]。III类推荐：无益：终末期CKD或透析的房颤患者，不推荐直接凝血酶抑制剂达比加群酯或Xa因子抑制剂利伐沙班，由于缺乏权衡其风险和获益的临床试验证据(证据级别：C)[11]。

4 合并慢性肾脏病(CKD)患者和肝功能不全患者的NOACs使用

4.1 达比加群 在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能受损的患者，即肌酐清除率(Creatinine clearance rate, CrCl)小于30m l/m in者。尚无数据支持在重度肾功能受损患者中用药；不推荐在这些人群中给予本品治疗。对于中度肾功能受损患者(CrCl为30～50m l/m in)，有关临床试验证明，与无肾功能受损的患者(CrCl≥80m l/min)相比，中度肾功能受损的患者(CrCl在30～50m l/m in之间)在给药前和给药后达比加群血药浓度分别平均高2.29倍和1.81倍。这些患者应当每年至少进行一次肾功能评估。在治疗过程中，当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时应当对肾功能进行评估。对于肾功能不全的患者，达比加群的推荐剂量见下：CrCl=30～50m l/m in：150mg bid；110mg bid(出血风险高者，如年龄≥75岁)；CrCl=15～30m l/min：75mg bid(仅美国推荐)；不推荐使用本品治疗；其他因素：与维拉帕米合用或者年龄≥80岁：75mg bid(仅美国推荐)。

4.2 利伐沙班 在重度肾损害(CrCl<30m L/min)患者中，利伐沙班的血药浓度可能显著升高，进而导致出血风险升高。不建议将利伐沙班用于CrCl<15m l/min的患者。CrCl为15～29m l/min的患者应慎用利伐沙班，推荐剂量 15mg qd。当合并使用可以升高利伐沙班血药浓度的其它药物时，中度肾损害(CrCl30～49ml/min)患者应该慎用利伐沙班[12]。

4.3 阿哌沙班 推荐剂量：当CrCl=15～29m l/m in时2.5mg bid；血清肌酐≥1.5mg/dl合并年龄≥80周岁或者合用地尔硫卓时用量为2.5mg bid。

抗凝血因子Xa抑制剂(利伐沙班和阿哌沙班)肝代谢的比例较高。利伐沙班不应当用于有中度或严重肝功能不全患者(Child-Pugh B 和C)。严重肝功能不全患者，阿哌沙班禁忌使用。

5 新型口服抗凝药与华法林之间的转换

5.1 华法林转换至NOACs (1)INR≤2.0立即开始使用NOACs；(2)2.0

5.2 新型口服抗凝药转换至华法林 华法林与NOACs合用直至INR达到合理范围。注意：合用期间需要在下一次NOACs给药之前监测INR。停用NOACs24h后监测INR值来确保抗凝效果，停药后一个月内密切监测INR(至少3次2～3之间)[11]。特别需要说明的是，由达比加群酯转换为华法林进行抗凝治疗时，应当根据患者的CrCl决定何时开始：当CrCl≥50m l/m in时，在达比加群酯停药前3d开始给予华法林治疗；当30m l/m in≤CrCl<50m l/m in时，在达比加群酯停药前2d给予华法林治疗。

6 四种药物国内外批准的适应证比较

新型口服抗凝药和传统口服抗凝药华法林在适应证上也存在一定的差异。这里将四种已经在国内上市的抗凝血药物的适应证进行对比，国内资料主要来源于已上市销售药品的说明书，国外资料主要来源于美国官方Dailymed网站药品说明书(表2)。

7 新型口服抗凝剂在使用中遇到出血的处理

实际上出血风险高的患者往往也是血栓高风险患者，比如说高龄老年人，常伴高血压、糖尿病，还有心力衰竭。出血评估可以用HAS-BLED评分[17]。在患者管理方面，应该重视血压和肾功能的管理，特别是高龄患者。如服用NOACs的患者发生出血，应首先评估出血的严重程度，轻度出血：延后给予下一剂药物或者适时停药。中度至重度出血：对症治疗；物理压迫止血；外科治疗；补液和血管活性药物治疗；血液制品输注；口服活性炭(距离药品摄入的时间＜2h)；血液透析(只有达比加群酯可以通过这种方式清除，利伐沙班和阿哌沙班不可以)。致命性出血：考虑给予rFVIIa(重组活化VII因子)或PCC(凝血酶原复合体浓缩物)；活性炭滤过(服药后2～3h内有效)[18]。

表2 四种药物国内外批准的适应证比较Tab2 The com parison betw een four d rugs in app roved indications abroad and in China

8 结语

虽然NOACs也有出血风险，但正确使用会使临床的获益/风险比优于华法林。在一个较长的时间内华法林和NOACs会并存，因此，临床药师应当掌握这两类药物的作用机制、适应证、不良反应和特殊人群用药等知识，以便在工作中合理使用。

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