创伤性颅脑损伤发展为进展性出血性脑损伤的研究进展

张彦娜 孙志刚

1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古包头014040；

2.内蒙古自治区包头市第八医院神经外科，内蒙古包头014040

创伤性颅脑损伤发展为进展性出血性脑损伤的研究进展

张彦娜1孙志刚2▲

1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古包头014040；

2.内蒙古自治区包头市第八医院神经外科，内蒙古包头014040

创伤性颅脑损伤易发生凝血功能异常，而后发生的进展性出血性脑损伤与脑损伤患者的预后有密切联系，进展性出血性脑损伤的发病机制较为复杂，主要包括组织因子释放、纤溶系统亢进、血小板作用、C反应蛋白通路、血液稀释作用、炎性反应、代谢性酸中毒、低体温等几个方面，本研究就创伤性颅脑损伤后发生进展性出血性脑损伤的发展机制作一综述。

创伤性颅脑损伤；进展性血性脑损伤；研究进展

创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）的死亡率居所有外伤性疾病之首［1］。TBI患者容易出现凝血-纤溶功能异常，表现为血液呈高凝状态或低凝状态。而凝血功能障碍容易引起进展性出血性脑损伤（progressive hemorrhage intracranial，PHI），在临床诊疗过程中，PHI与TBI患者的预后关系密切［2］。TBI患者如果发生再次出血性损伤，病情会急剧恶化，神经功能受到损伤，死亡率及致残率随之升高［3］。因此，对PHI的早期判断和及时的手术治疗是降低PHI患者致残率和死亡率的关键，有利于改善患者的预后［4］。

1 TBI凝血障碍的发病机制

25％重大创伤患者血液凝固指标都存在异常，并且存在凝血功能障碍的创伤患者在入院时就有严重的临床表现，组织损伤和机体低灌注状态是急性创伤性凝血功能障碍快速进展的主要因素。凝血功能障碍及纤溶亢进的共同特点是急性创伤性凝血功能障碍，这是由于C反应蛋白通路直接被激活，此外，生理性及精神因素如凝血因子的耗竭、血液稀释、酸中毒及炎性反应将会进一步加重凝血功能障碍［5］。

1.1 组织因子（tissue factor，TF）释放与凝血因子耗竭

TF是一种跨膜糖蛋白，与凝血因子Ⅶ（FⅦ）有关，表达于血管壁外膜细胞中，尤其是大脑皮质实质［6］。Halpern等［7］认为TBI发生最主要的过程是TF的释放，TF可同时激活凝血因子Ⅸ和Ⅹ，引起内、外源性凝血酶联放大反应，该过程形成大量的纤维蛋白原，释放炎症因子及激活血小板，一旦失代偿即可引起弥漫性血管内凝血（DIC），形成广泛微循环血栓，消耗大量凝血因子，并导致纤溶系统亢进，最终造成难以纠正的出血［8］，引发消耗性凝血障碍，并且血脑屏障的改变与大脑皮质实质损伤后释放入血的TF的数量和时间窗有着紧密的联系［7］。此外，Giesen等［9］认为，血源性TF也起着十分重要的作用。研究表明严重TBI患者的脑脊液和血浆中存在促凝血微粒。而这些促凝血微粒主要是源于血小板和脑脊液中的内皮细胞，TF与这些促凝血微粒可引起凝血级联反应的进一步激活［10］。

1.2 血小板的作用

Schnuriger等［11］研究表明TBI患者血小板计数＜100 000/mm3时死亡风险可达到90％，血小板计数＜175 000/mm3是TBI发展为PHI的重要危险信号。Nekludov等［12］研究指出，TBI患者可发生环加氧酶和（或）血栓素A2（TXA2）信号通路障碍，引起血小板对花生四烯酸的低反应性，导致血小板功能发生障碍，引起出血性并发症。此外，伤后胞内炎症介质耗竭和血小板抑制物生成也可能与血小板功能障碍有关。

1.3 低灌注与蛋白C通路

早期创伤性凝血功能障碍只发生于组织灌注不足而非重要凝血因子的消耗。未出现组织灌注不足的患者，入院时凝血功能障碍的发生率及死亡率均相对较低［13］。Brohi等［14］进一步研究表明TBI患者未发生休克时，凝血功能以TF释放激活外源性凝血途径为主，当发生休克时凝血功能以蛋白C信号通路激活为主。低灌注诱发的凝血异常与循环血液中活化的蛋白C（activated protein C，aPC）和可溶性血栓调节蛋白的水平有关，血液中的蛋白C被激活后形成aPC，aPC通过灭活因子Ⅴa和Ⅷa起到抗凝作用，并且还可以破坏血小板的活性，减慢内源性血液凝固的速度［15］。血栓调节蛋白中的凝血酶导致纤溶亢进主要是通过aPC消耗纤溶酶原激活物抑制物1型（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1）［14］。Cohen等［16］认为TBI伴休克者早期蛋白C通路被激活，血液处于低凝状态，而随着蛋白C的消耗，血液逐渐进入高凝状态，进而引起微循环血栓的形成，激活炎性级联反应，最终导致DIC和多脏器功能衰竭。

1.4 炎性反应

TBI患者急性期血脑屏障的破坏早期可能与机械性损伤有关，随着大量蛋白C的消耗，新生蛋白C补充不足，后期则与炎性反应有关［17］。Nekludov等［18］研究表明IL-6和C5b9是TBI患者共同的止血参数，既可以参与止血又可以导致纤维溶解，引起进展性出血。

1.5 纤溶亢进

TBI患者发生纤溶亢进，造成PHI。颅脑损伤后由于凝血功能紊乱而使血液进入高凝状态，而由于在高凝状态下，组织型纤溶酶原激活剂的增高，aPC、大量凝血因子、血小板以及血纤维蛋白溶酶抑制剂α2的消耗均会产生纤溶亢进，因此凝血障碍的出现导致了凝血障碍的产生［19-20］。

1.6 酸中毒与低体温

麻醉诱导低体温，降低血小板的功能和酶的活性，而活化的凝血因子是一种蛋白酶，其活性容易受到机体温度和pH的影响。低体温是指机体中心温度小于35℃，在低体温下，凝血因子Ⅺ和Ⅻ的活性将下降25％，当机体温度降至32℃时凝血因子Ⅺ的活性只有正常值的17％，凝血因子Ⅻ的活性是正常值的32％［21-22］。除此之外，低温影响血小板膜受体的功能，使血小板变形能力减弱，进而导致循环血中血小板含量下降，聚集和释放功能降低。低温对血小板的影响可能还通过抑制其释放血栓烷B2从而减少血小板的聚集及血栓形成。低温引起肝代谢紊乱，导致肝脏合成的因子如纤维蛋白原、凝血酶原、抗凝血酶Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子减少，从而引发凝血功能紊乱。酸中毒是指pH＜7.35，pH由7.4降低到7.0，FⅦa活性减少超过90％，FⅩa/FⅤa活性大约减少70％，FⅦa/TF及FⅩa/FⅤa的活性随着pH值的降低而降低。

2 TBI后凝血功能异常的诊断

临床试验室检测凝血功能的指标包括凝血酶原时间（PT）、国际标准化凝血酶原比值（PT-INR）、纤维蛋白原浓度（Fbg）、活化部分凝血活酶时间（APTT-T）和凝血酶时间（TT）。而纤维蛋白原（Fg）、D-二聚体（D-D）、抗凝血酶Ⅲ复合物、纤溶酶抗纤溶酶复合物只应用于实验室研究中。Wafaisade等［23］研究表明，其中一项凝血参数异常，如PT、PT-INR、Fbg、APTT-T、TT和血小板计数就可以考虑诊断患者发生凝血异常。

2.1 PT

PT反映凝血系统中凝血因子Ⅶ和TF的变化，是外源性凝血系统的综合检验指标，TBI后外源性凝血因子途径被激活，引起伤后早期PT的延长。外周血APTT值是内源性凝血系统的综合检验指标［24］。夏志洁［25］认为TBI患者凝血因子消耗20％以上，PT、APTT值才会延长。童武松等［26］认为，TT、APTT值的延长只发生在重度颅脑损伤患者中。

2.2 纤溶系统

Fg是参与止血和血栓形成的主要物质，属急性相反应蛋白，在TBI患者血液中的含量与其病情成反比，病情越重含量越少。因此，血浆Fg可作为判断TBI早期伤情的可靠指标，提示TBI后早期患者是否存在纤溶亢进［27］。Suzuki等［28］研究认为TBI后患者血标本检测结果D-D＞5 mg/L，PHI则必然发生，其中92％的患者死亡，而D-D＜1 mg/L，则不会发生PHI，而且预后良好。童武松等［26］认为PHI患者在伤后早期血浆D-D含量比非PHI患者明显升高（P＜0.05），血浆Fg含量显著下降（P＜0.05），说明D-D浓度越高，Fg浓度越低，纤溶亢进出血倾向越严重，越易发生进展性出血。提示颅脑损伤早期血浆PT、Fg、D-D含量的变化可作为PHI发生的预测因素。

3 小结

TBI后凝血异常的机制较为复杂，既具有全身创伤性凝血障碍的共同特征，又具有其独特之处，大量的研究已证实它对继发性颅脑损伤的发展有提示作用。临床上判断凝血功能异常主要依靠医院检验科汇报的PT、PT-INR、Fbg、APTT-T、TT。Thomas等［29］研究提示，尤其对PT、APTT两个指标异常的患者要重点关注，观察其有无外伤性PHI发生。PHI是指脑外伤一段时间后经过再次CT扫描或者手术证实，颅内血肿较前扩大或出现新的血肿灶［30］。因此，临床工作中，对于入院时首次CT报告显示无颅内出血或有出血但达不到手术指征的患者，抽取静脉血检测存在病态凝血或伤后12～24 h内恢复不完全的，应立即行连续CT扫描，以便及早发现PHI，改善患者预后。

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The research progress of traumatic craniocerebral injury development for progressive hemorrhage intracranial

ZHANG Yan-na1SUN Zhi-gang2▲
1.Graduate School of Inner Mongolia Medical University，Inner Monggol Autonomous Region，Baotou014040，China；
2.Department of Neurosurgery，the Eighth Hospital of Baotou，Inner Monggol Autonomous Region，Baotou014040，China

Traumatic craniocerebral injury prones to coagulant function abnormality，and then the progress of hemorrhagic brain injury is closely related to the prognosis of patients with brain injury，the progress of the pathogenesis of hemorrhagic brain injury is relatively complex，mainly including tissue factor release，fibrinolytic system goes，platelet function，C-reactive protein，blood dilution effect，inflammation，metabolic acidosis，hypothermia，this paper has reviewed the development mechanism of hemorrhagic brain injury occured after traumatic brain injury.

Traumatic brain injury；Progressive hemorrhage intracranial；Research progress

R651.15

A

1674-4721（2015）05（b）-0021-04

2015-01-19本文编辑：卫轲）

张彦娜（1990-），女，2013级神经外科学专业在读硕士研究生，医师，研究方向：神经外科颅脑损伤

▲通讯作者