索非那新联合坦索罗辛治疗前列腺增生伴膀胱过度活动症的有效性Meta分析

苏鹏超，赵继懋，宋 健，丰 琅，张道新

（首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科，北京 100050）

在我国50岁以上男性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）发病率在30%～50%，而患有BPH的患者中超过50%除因膀胱出口梗阻出现下尿路症状（lower urinary tractsymptoms，LUTS）外，还伴有膀胱不稳定收缩引起的膀胱过度活动症（overactive bladder，OAB）［1］。治疗 BPH 的药物中有α受体阻滞剂坦索罗辛（tamsulosin，TAM），抗胆碱药物索非那新（solifenacin，SOL）则多应用在OAB患者。但只有少于3%BPH患者接受抗胆碱能药物治疗，原因之一为担心应用抗胆碱药物加重BPH患者LUTS和尿潴留［2］。为探讨α受体阻滞剂联合抗胆碱药物在BPH伴OAB患者的疗效，本研究通过对已有关于TAM联合SOL与TAM治疗BPH伴OAB的研究进行Meta分析，以进一步评价联合用药对伴有膀胱过度活动症前列腺增生患者的疗效。

1 材料与方法

1．1 文献检索本研究系统检索了Pubmed、Embase、万方数据库、CNKI数据库中英文和中文公开发表的有关SOL联合TAM与独用TAM治疗BPH合并膀胱过度活动症临床随机对照试验RCT和非RCT的临床对照研究。英文检索词为randomized controlled trials，control study，case control，overactive bladder，lower urinary tract symptoms，benign prostatic hyperplasia，solifenacin，tamsulosin。同时以“前列腺增生”“膀胱过度活动症”“坦索罗辛”为检索词在万方数据库及CNKI数据库中检索及手工检索相关文献，检索时间均为建库时间至2015年3月，共检索出11篇TAM联合SOL与TAM单用治疗BPH伴膀胱过度活动症对照研究，其中RCT4篇，病例对照研究6篇，纳入治疗周期为12周，排除重复作者发表文献，最终纳入RCT研究3篇，病例对照研究3篇。纳入文献中SOL＋TAM总病例数932例，TAM总病例数904例。

1．2 研究纳入标准①参与者类型（研究对象）：入选标准：年龄大于45岁，24h排尿次数＞8次，24h尿急次数＞2次，残余尿＜200mL，最大尿流率＞5 mL／s。排除标准：6月内患有泌尿系感染，前列腺手术史，前列腺或尿道肿瘤。②干预措施：治疗周期12周，治疗药物实验组TAM＋SOL，对照组TAM或SOL＋安慰剂。③统计指标：国际前列腺症状评分（International Prostate Symptom Score，IPSS），生活质量评分（Quality of Life，QOL），最大尿流率（maxi－mal urinary flow rate，Qmax），膀胱过度活动症评分（Overactive Bladder Symptorm Scores，OABSS）。采用Rev man 5．2软件（cochrane协作网提供）处理数据。统计指标采用均数、标准差及其95%可信区间表示，异质性检验采用卡方检验，检验结果用I2表示。如果I2＞50%，P＜0．1分析模型采用随机效应模型，否则采用固定效应模型，漏斗图分析发表偏倚。由于纳入研究中的药物剂量存在明显差异，本研究根据坦索罗辛剂量对患者前列腺症状评分进行亚组分析，进一步探究不同剂量TAM对患者前列腺症状影响。

1．3 文献质量评价采用Jadad质量评分表对6篇文献进行评价（表1）。评价内容包括：①随机分组序列产生方法：2分为计算机或随机数字表产生序列；1分为提出随机分配，但未交代具体方法；0分为半随机试验；②盲法：2分为双盲且方法得当；1分为提及双盲；0分为未采用双盲、或方法不当。③退出与失访：1分为退出与失访病例及理由有详细描述；0分为未提及退出或失访。

表1 本研究纳入文献基本资料及Jadad质量评价

2 结 果

比较SOL＋TAM与TAM国际前列腺症状评分差异性，按照TAM不同剂量进行亚组分析（图1）。TAM 0．4mg组IPSS的均数差－0．68，95%CI（－

2．1 前列腺增生评分亚组分析6篇研究［8－13］中均1．84，0．49），I2＝69%，P＝0．26，差异无统计学意义。而TAM 0．2mg组IPSS的均数差－2．99，95%CI（－5．27，－0．71），I2＝94%，P＝0．01，有统计学意义，合并分析IPSS的均数差－2．18，95%CI（－3．80，－0．56），I2＝94%，P＝0．008，差异有统计学意义。

图1 SOL＋TAM与TAM对国际前列腺症状评分作用森林图分析

2．2 生活质量评分差异性分析3篇文献［9－11］比较了SOL＋TAM与TAM在生活质量评分（IPSS QOL）差异性。（IPSS QOL）均数差－0．3，95%CI（0．66，0．00），I2＝87%，P＝0．05，差异无统计学意义。

2．3 最大尿流率差异性分析5篇研究［9－13］比较了SOL＋TAM与TAM最大尿流率（Qmax）的差异性。Qmax的均数差0．8，95%CI（0．04，1．56），I2＝70%，P＝0．04，差异有统计学意义。

2．4 膀胱过度活动症差异性分析4篇文献［10－13］报道了SOL＋TAM与TAM在OABSS中的差异性（图2）。OABSS的均数差－3．05，95%CI（－5．11，－0．98），I2＝98%，P＝0．004，差异有统计学意义。

图2 SOL＋TAM与TAM对膀胱过度活动症评分（OABSS）作用森林图分析

2．5 急性尿潴留发生率比较6篇文献［8－13］均报道了SOL＋TAM与TAM服药过程中尿潴留情况。尽管SOL＋TAM与TAM比较OR值6．95，95%CI（1．58，30．60），I2＝0%，P＝0．01，差异有统计学意义，但是SOL＋TAM尿潴留的发生率仅为1．3%，且上述尿潴留患者中仅有0．7%患者需要导尿来缓解尿潴留症状。

2．6 发表偏倚检验对纳入研究的6篇文献［8－13］关于IPSS的数据采用Rev man 5．2软件进行漏斗图分析（图3）图中可见漏斗图上的散点不完全对称，提示可能存在一定的发表偏倚。

图3 SOL＋TAM与TAM治疗治疗前列腺增生伴膀胱过度活动症的漏斗图分析

3 讨 论

通过Meta分析提示SOL＋TAM比TAM单用能更显著缓解患者前列腺症状和膀胱过度活动症。虽然SOL＋TAM的确增加了患者尿潴留风险，但是其发生率仍不足1．5%，且不足1%的患者需要导尿缓解尿潴留症状，上述结果与之前FILSON［3］的Meta分析有相同之处。但与之不同之处，我们纳入文献严格限定在SOL＋TAM与TAM单用之间的对照研究，且治疗周期限定为12周，排除了不同服药时间与不同α受体阻滞剂和抗胆碱药物对研究结果的影响，且在亚组分析中发现0．4mg TAM剂量对前列腺症状改善并不明显，其原因可能为两亚组研究中的种族差异，0．4mg TAM组患者多为欧洲人群，平均体表面积大于0．2mg TAM组的亚洲人群。而SHIM等［4］对0．2mg TAM 的有效性进行了Meta分析发现，0．2mg TAM对缓解前列腺增生的LUTS有积极作用，可以作为体重较小患者尤其为亚洲人群的首选用药剂量。LI等［5－6］最近发表了关于SOL＋TAM与TAM治疗下尿路症状的Meta分析，他们参考文献发现6mg SOL＋TAM与9mg SOL＋TAM均有较好的药物耐受性和较小尿潴留发生率，而9mg SOL＋TAM与6mg SOL＋TAM相比并无其他有益之处。我们发现即使IPSS评分SOL＋TAM与TAM有显著性差异，但IPSS QOL的差异性两组并无明显差异性，但OABSS评分两组之间有显著性差异。BARRY等［7］认为IPSS评分波动在4分以上对前列腺患者才有临床意义，但其研究对象为混杂前列腺增生患者，未明显纳入具有明显储尿期症状的前列腺患者。我们的研究表明就现有的文献研究证实了SOL＋TAM比单用TAM能有效的缓解前列腺增生下尿路症状和膀胱过度活动症状，而其发生尿潴留的绝对风险偏低。SOL＋TAM值得推荐BPH合并OAB患者的临床用药。

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