髓质海绵肾的新认识

林鹭，郁胜强

髓质海绵肾(medullary sponge kidney，MSK)简称海绵肾，是一种肾脏发育异常性疾病。通常表现为肾钙质沉着或肾结石、肾小管酸化和浓缩功能障碍、髓质集合管囊性扩张及尿路感染等。1939年来自意大利Padua医学院的放射科医生G.Lenarduzzi首次对 MSK进行了描述，1948年该医学院的泌尿外科医生Cacchi和病理科医生Ricci进一步描述了其临床、X线片和病理特点［1］。虽然已有人报道MSK在某些家族呈常染色体显性遗传，但大多数MSK均属散发，无家族史。MSK在普通人群的发病率尚未明确，为1/20 000～1/5 000，而在肾结石患者中较常见，为 3% ～5%，甚至高达 20%［2］。虽然目前仍没有明确证据表明MSK是否具有遗传性，但已发现有2岁患儿，且该病常伴发其他先天性疾病，如马蹄肾、常染色体显性多囊肾病 (autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)、偏身肥大、贝克威思 -威德曼综合征(Beckwith-Wiedemann综合征)等，因此大多数学者认为MSK为先天性发育异常［1-2］。

1 病因和发病机制

MSK常累及一侧或双侧肾脏的单个或多个乳头，其病理表现主要是集合管呈梭形或囊状扩张，病变的集合管主要位于肾髓质椎体顶部靠近肾小盏周围，直径可为1.0 ～7.5 mm，多数1.0 ～3.0 mm，小囊被覆上皮，可与集合管或肾盂相通。小囊肿内含不透X线的黏稠物质，约80%为含钙的小结石，可呈砂粒状，大小不等，形态不一。

以往对MSK的研究较少，发病机制不明，仅认为其是先天发育异常性疾病。因为MSK与许多肾脏或者肾外的先天发育异常有关，例如马凡综合征 (Marfan综合征)、先天性结缔组织发育不全综合征 (Ehlers-Danlos综合征)、先天性肝内胆管扩张症 (Caroli病)、马蹄肾、Beckwith-Wiedemann综合征等，均支持MSK为先天性病变的假设［3］。然而，随着对MSK研究的深入，对该疾病有了一定的新认识。在肾脏发育过程中，输尿管芽上的受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase，RTK)及其配体胶质细胞源性神经营养因子 (glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)之间相互作用。GDNF由后肾间质合成，其能诱导Wolff's管产生输尿管芽分支，GDNF需要输尿管芽上的受体RTK和共同受体胶质细胞源性神经营养因子受体α1(GFRα1)向下游传递信号，最终驱动肾单位细胞的极化和分化 (见图1)。因此，GDNF与RTK在肾脏的发育过程中起关键作用。有多项研究显示，可能由于 GDNF和RTK基因的突变或多态性，导致输尿管芽和后肾胚基两部分不能按正常程度发育和实行对接，从而引起 MSK的发生［1，3-4］。Skinner等［5］研究发现，37% 双侧肾发育异常的胎儿出现RTK突变，而单侧肾发育异常的胎儿中RTK的突变率为20%，并且有1例患儿与GDNF突变有关。然而并非所有MSK患者出现GDNF/RTK突变，且50%无家族史，因此只能说在肾发生过程中的调节异常导致MSK。

本文要点:

髓质海绵肾 (MSK)是一种先天性肾脏发育异常性疾病，但目前仍无有效的根治方法，仅能进行并发症的预防和治疗。近年来人们对MSK的发病机制有了一定的新认识，其中胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和受体酪氨酸激酶(RTK)在肾脏的发育过程中起关键作用，可能是由于GDNF或RTK基因的突变或多态性引起MSK的发生。但并非所有MSK患者出现GDNF或RTK突变，笔者认为，可能在胚胎形成过程中，由于病毒、药物、射线等影响，导致输尿管芽和后肾胚基两部分不能按正常程度发育和实行对接，导致胚胎发育异常。但由于国内外学者对MSK的相关研究较少，发病机制尚未阐明，并且缺乏有效的治疗手段。因此，可以考虑抽取MSK囊肿中的囊液进行蛋白组学分析，获得囊肿相关差异表达蛋白，对发病机制进一步深入研究，有希望获得新的治疗靶点。

图1 GDNG与RTK相互作用示意图Figure 1 Schematic plot of the GDNF-RTK interaction

2 临床表现

小儿和成人均可发生MSK，但小儿罕见，一旦发生，病情非常严重。MSK在男女发生比例中尚未明确，通常在20～30岁被发现。在无并发症时患者常无症状，且实验室检查均正常，但由于其解剖特征及相关的功能性改变，最常并发肾结石和肾钙质沉着，其他临床表现还包括血尿、尿路感染、甲状旁腺功能亢进甚至慢性肾功能不全等，而高血压、蛋白尿在MSK患者中少见。临床主要为肾脏表现和肾外表现 (见表1)，由于老年人自身免疫力下降，更容易引起相应并发症的发生。

表1 MSK主要临床表现Table 1 Main clinical manifestations of MSK

2.1 血尿 MSK多有间断的镜下血尿，10%～20%患者发生无痛性肉眼血尿。血尿的原因通常与结石和感染相关，但也可继发于MSK常伴有的高钙尿症和扩张的小管脆性增加［6］，表现为症状明显的持续性血尿。血尿一般无需特殊处理，极少出现需要手术或肾切除的严重梗阻情况。若老年人出现无痛性肉眼血尿，首先要排除泌尿系肿瘤的可能。

2.2 尿路感染 尿路感染是MSK第二常见的临床表现。肾盂肾炎可为MSK的首发症状［7］。尿液在扩张的乳突前小管内滞留和结石成为反复尿路感染的主要原因，其中大磷酸铵镁尿结石 (鸟粪石)可引起严重的尿路感染并发症，最终导致终末期肾脏病［8］。由于老年人尿路感染的尿道刺激症状不典型，容易延误治疗，造成病情反复。MSK患者由于髓质单核淋巴细胞浸润，有时可发生无菌性白细胞尿［9］，应当与尿路感染引起的白细胞尿鉴别。

2.3 腰痛 极少数人出现腰痛症状，其原因未必与尿路结石和肾盂肾炎相关。若出现难治性剧烈腰痛，且疼痛未放射至腹股沟时，可怀疑有腰痛 -血尿综合征(loin-pain hematuria syndrome)。严格来说，此为排除性诊断，需要排除其他可能相关的疾病 (包括MSK)，对此类患者而言，结石的预防性治疗及止痛片均对疼痛的控制作用甚微。

2.4 肾钙质沉着和肾结石 肾钙质沉着在MSK患者中很常见，约50%有肾实质钙化［10］。结石多为双肾多发，结石成分与普通泌尿系结石相似，80%为含钙小结石，常为磷酸钙和/或草酸钙。Fabris等［11］对MSK患者的结石进行化学分析，结果显示，67%为磷酸钙，33%为草酸钙。促发结石形成的因素有:(1)尿液在囊内积聚;(2)细胞碎片和囊内的玻璃样物质，提供了结石形成的基质;(3)尿酸化功能的下降，使钙盐容易沉积;(4)代谢因素，如高钙尿症、高尿酸尿症、高草酸尿症、低枸橼酸尿症等;(5)其他。Dlabal等［12］认为，高尿钙症引起的负钙平衡刺激甲状旁腺，导致其增生。然而甲状旁腺功能亢进与MSK是否相关，意见尚未统一。结石可引起相关临床表现(如血尿、腰痛等)，亦可无明显症状，而是在体检中偶然发现。

2.5 肾小管功能受损 MSK与肾小管许多功能的受损相关，如尿浓缩功能障碍、部分或完全性远端肾小管酸中毒 (distal renal tubular acidosis，dRTA)、低枸橼酸尿症等。其中远端小管有分泌氢离子的功能，对尿液的酸化起重要作用。已有许多关于MSK患者尿酸化功能改变的报道，结果显示，约50%的MSK患者存在dRTA，近80%的MSK患者有尿酸化功能下降。肾小管尿酸化功能改变，可能与囊性变的远端小管泌氢障碍相关。在正常衰老过程中，人体器官均要发生一系列退行性改变，肾小管功能亦会受到影响，因此老年人更容易引起水、电解质和酸碱平衡紊乱。

2.6 其他 MSK为先天性疾病，故常伴发其他先天性疾病。有报道显示，25%的MSK患者伴发偏身肥大，而偏身肥大患者中10%伴MSK;其他如先天性幽门狭窄、Marfan综合征、Ehlers-Danlos综合征、ADPKD、Caroli 病、马 蹄 肾、Beckwith-Wiedemann 综合征等［13］。

3 诊断

MSK的诊断主要依赖影像学检查。以往静脉肾盂造影 (intravenous pyelogram，IVP)一直作为MSK首选诊断方法，能较直观地显示扩张的集合管，表现为肾小盏外侧的异常阴影:(1)充盈造影剂的肾小管由肾小盏杯口向锥体底方向呈放射状条形排列，此为扩张的集合管显影;(2)在扩张的集合管附近有多个小囊状致密影，囊腔稍大时，充盈的囊腔呈葡萄串样或花束状;(3)肾收集小管或小囊肿中可见多发微小结石。典型的IVP图像可确诊MSK，但目前MSK的诊断标准一直存在争议，Ginalski等［14］认为，在无梗阻的单个或多个肾乳头内，至少有3个条索状或囊状显影即可诊断。若MSK只累及1～2个肾乳头或造影质量不佳，将增加MSK诊断的难度，需与肾结核、肾盂源性囊肿、肾小管逆流、肾钙质沉着及肾乳头坏死、肾盏憩室等鉴别［13］。

从20世纪90年代中期开始，IVP迅速被CT取代成为评估患者肾结石的首选。1991年Ginalski等［15］通过 CT与 IVP的对比研究后发现，CT诊断MSK的灵敏度明显低于IVP，但较IVP易于发现肾乳头钙化。虽然CT对集合系统细节的分辨率不如IVP，不能很好地显示扩张的肾小管及小囊肿，但可以发现较大的囊性扩张的乳突前集合管及小肾结石［16-17］。由于MSK常并发肾结石，因此CT有逐渐取代IVP的趋势。

B超是一种经济、方便、无创的影像学检查，可以探测到钙化和结石的非特异性声像图，表现为髓质回声增强。但由于MSK一般囊肿小，B超难以清楚地显示，价值不大。腹部平片 (KUB)表现为肾影正常或稍增大，肾脏表面光滑。若合并肾结石者，可见两侧或单侧肾实质内多发小结石，直径为2.0～5.0 mm，呈圆形、类圆形或不规则形，成簇位于椎体部。KUB不作为MSK的诊断标准，但可提供诊断线索，便于观察患者肾结石及钙化的发生发展。MRI对钙化、结石不敏感，信号缺乏特征性。只有在一些小管扩张特别广泛的散发患者中，可以见到乳突处的长 T2 异常信号［18］。

4 治疗和预后

MSK没有特殊的根治方法，一旦确诊为MSK，主要是预防和治疗其并发症。没有特殊临床症状或并发症时无需特殊治疗，可定期随访观察。通常建议患者多饮水，多吃蔬菜水果，低盐、适量蛋白质饮食。合并结石时，应采取措施防止钙盐进一步沉积，如多饮水、控制高钙饮食，切记慎用排石药。由于不完全性dRTA引起的高钙尿症和低枸橼酸尿症，可以使用枸橼酸钾 (10～20 mmol/d)来治疗，能有效减少尿钙的排泄及肾结石的复发率［11］，同时可以增加患者的骨密度［19］。如果仍不能有效降低尿钙，则可以使用噻嗪类利尿剂。尿钙正常的肾结石患者，可口服磷酸盐类药物。若合并感染时应予以抗生素治疗。

据报道，对于肾结石复发频繁及有症状的MSK患者，运用激光乳头切开术来清除乳头管处的小结石，能有效控制肾结石引起的疼痛［20-21］。国外曾有1例合并难治性代谢性结石病的MSK患者，该患者需依赖麻醉药来止痛，通过自体肾移植和改良肾盂膀胱造瘘术取得良好的结果［22］。

MSK的预后普遍较好，本病进展缓慢，但如果反复出现感染、肾结石等，则可加速肾功能下降速度，甚至导致肾衰竭。

综上所述，笔者建议从胚胎形成开始，就应积极预防有害物质的影响。随着研究的深入开展，发病机制也会不断更新，未来MSK的治疗策略将是多方面、多靶点的联合治疗，而不仅是着眼于并发症的处理和预防。

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