糖尿病性心肌病患者血清cox-2水平变化及早期药物干预研究*

孙佩佩 王 霞 俞淑静 郝清顺

(枣庄市立医院内分泌科，山东枣庄277102)

糖尿病性心肌病患者血清cox-2水平变化及早期药物干预研究*

孙佩佩 王 霞 俞淑静 郝清顺

(枣庄市立医院内分泌科，山东枣庄277102)

目的探讨环氧化酶(cox)-2在糖尿病性心肌病发生中的作用，筛选阻止糖尿病性心肌病发生的药物。方法在门诊及住院病房选取120例糖尿病患者为对照组，选取126例糖尿病性心肌病患者为观察组，根据干预措施不同，观察组随机分为常规治疗组(40例)，银杏叶组(44例)，复方丹参滴丸组(42例)，治疗8周后，观察3组及各组治疗前后血脂、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、心肌酶、cox-2、左室射血分数(LVEF)、E峰/A峰变化。结果①与对照组相比，观察组总胆固醇(TC)、总甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、血糖(FBG、P2hBG)、HbA1c、心肌酶(CK、CKMB)、cox-2均显著升高，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、LVEF、E峰/A峰显著下降(P均＜0.05);②治疗8周后，与常规治疗相比，银杏叶组、复方丹参滴丸组CK、CKMB、cox-2均明显降低(P均＜0.05)，银杏叶组降低更加明显(P均＜0.01);③与复方丹参滴丸组相比，银杏叶组cox-2显著下降(P＜0.05);但CK、CKMB变化不明显(P均＞0.05)。④与治疗前相比，银杏叶组及复方丹参滴丸组CK、CKMB、cox-2明显降低(P均＜0.05);LVEF、E峰/A峰有升高趋势，但无统计学差异(P均＞0.05)。结论银杏叶提取物及复方丹参滴丸对糖尿病心肌病均有治疗作用，但银杏叶提取物治疗效果更优，其cox-2可作为糖尿病心肌改善的早期指标。

糖尿病性心肌病;cox-2;银杏叶提取物;复方丹参滴丸;LVEF;E峰/A峰

糖尿病是全球性疾病，糖尿病在世界范围内的流行趋势日趋严重［1］。糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是在除外高血压、嗜酒、先天性心脏病或瓣膜病导致心功能低下的糖尿病患者中，观察到一种特殊的心肌功能损害。越来越多的证明表明［2］，DCM是DM的慢性微血管并发症，与DM患者心血管疾病的高发生率和高病死率密切相关，因此，如何治疗DCM显得尤为重要。本文选择临床常用药物银杏叶提取物及复方丹参滴丸作为干预因素，寻找DCM的最佳治疗方案及DCM改善的早期预测指标，为DCM的治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1临床资料随机选取自2012年2月至2015年4月在枣庄市立医院内分泌科门诊及病房就诊的糖尿病患者120例为对照组，男62例，女58例，35～66岁，平均(51.42±14.58)岁;选取DCM患者126例为观察组，男64例，女62例，36～70岁，平均(52.78±17.12)岁，根据干预措施不同，将观察组随机分为3组:常规治疗组(40例)，男20例，女20例，36～68岁，平均(52.92±15.08)岁;银杏叶组(44例)，男22例，女22例，37～69岁，平均(53.14 ±15.86)岁;复方丹参滴丸组(42例)，男22例，女20例，36～70岁，平均(52.26±17.74)岁。DCM的诊断标准［3］:①糖尿病史;②心脏扩大;③心律失常;④心功能不全;⑤心绞痛等症状。其中第1项加第2～5项中任意一项，并除外原发性心肌病及冠心病、高血压病和瓣膜病等特异性心肌病，临床诊断为DCM。排除标准:①近1个月内有糖尿病急性并发症:如:糖尿病酮症、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗状态等情况;②糖尿病足患者;③妊娠或哺乳期妇女，对使用相关药物过敏者;④伴有严重疾病，如恶性肿瘤、心肝肾功能不全、严重精神病等;⑤合并严重大血管病变患者。⑥不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

1.2方法常规治疗组:常规降糖、降压、调脂等综合干预。银杏叶组:在常规治疗组基础上，应用银杏叶提取物20ml ivdrip治疗2周后换用银杏叶片2粒tid治疗至8周。复方丹参滴丸组:在常规治疗组基础上，应用复方丹参滴丸10粒tid治疗8周。统计所有研究对象的年龄、性别，所有研究对象干预前后空腹8～10 h后抽取静脉血8ml，OGTT实验后2 h抽取静脉血2ml，分离血清置－70℃冰箱保存，集中送检。应用葡萄糖氧化酶法测定血糖(FBG、P2hBG)，酶法测定总甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC);沉淀法测定高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高压液相色谱法测定糖化血红蛋白(HbA1c)。ELIAS法检测心肌酶(肌酸激酶CK、肌酸激酶同工酶CKMB)。比色法测定cox-2酶活性(试剂盒有艾美捷科技有限公司提供)。心脏彩超(采用美国LOGIQ500及飞利浦飞凡彩色多普勒超声诊断仪，测定左室射血分数(LVEF)、E峰/A峰)等指标。心脏彩超由同一位有经验的超声科医生完成。

1.3统计方法数据采用SPSS18.0统计分析软件分析:正态分布的计量资料以(±s)表示，多组样本均数比较进行方差齐性检验，组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)，方差齐性者两两比较采用LSD法，方差不齐者进行Dunnet s T3检验。治疗前后计量资料比较采用配对t检验;以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1与对照组相比，观察组TC、TG、LDL、FBG、P2hBG、HbA1c、心肌酶(CK、CKMB)、cox-2均显著升高，而HDL、LVEF、E峰/A峰显著下降(P均＜0.05)。见表1。

表1 对照组与观察组各指标情况(±s)

表1 对照组与观察组各指标情况(±s)

注:与对照组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01。

指标对照组(n=120)观察组(n=126) FBG(mmol/L)6.81±3.327.82±4.51*P2hBG(mmol/L)8.25±3.5610.64±4.82＊＊HbA1c(%)6.57±1.657.85±1.42＊＊TC(mmol/L)2.75±0.745.24±0.35＊＊LDL(mmol/L)2.35±0.322.76±0.85＊＊HDL(mmol/L)1.35±0.651.14±0.93*TG(mmol/L)2.02±1.062.45±1.78*CK(u/L)96.37±36.45108.46±31.28＊＊CK-MB(u/L)15.12±4.6226.24±6.54＊＊cox-2酶活性6.97±1.2510.84±3.11＊＊LVEF(%)69.32±15.1260.43±20.53＊＊E峰/A峰0.91±0.360.64±0.42＊＊

2.2治疗8周后，与常规治疗组相比，银杏叶组、复方丹参滴丸组CK、CKMB、cox-2均明显降低(P均＜0.05)。银杏叶组降低更加明显(P均＜0.01)，LDL、FBG、P2hBG、HbA1c有下降趋势，LVEF、E峰/ A峰有升高趋势，但均无统计学意义(P均＞0.05)。见表2。

2.3与复方丹参滴丸组相比，银杏叶组cox-2显著下降(P均＜0.05);LDL、FBG、P2hBG、HbA1c、CK、CKMB、LVEF、E峰/A峰变化不明显(P均＞0.05)。见表2。

2.4与治疗前相比，银杏叶组及复方丹参滴丸组CK、CKMB、cox-2明显降低(P均＜0.05);LDL、FBG、P2hBG、HbA1c有下降趋势，LVEF、E峰/A峰有升高趋势，但均无统计学差异(P均＞0.05)。见表2。

表2 观察组治疗前后各指标变化(±s)

表2 观察组治疗前后各指标变化(±s)

注:与常规治疗组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与复方丹参滴丸组比较，#P＜0.05;与治疗前比较ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。

组别CK(u/L)CK-MB(u/L)cox-2(u/L)LVE(%)E峰/A峰0.530.63±0.45治疗后93.28±25.1224.35±5.699..37±3.8863.12±21.200.65±0.28复方丹参滴丸组(n=42)治疗前108.59±21.3726.24±6.5410.89±3.3260.40±20.640.64±0.36治疗后83.46±18.96＊Δ18.36±6.72＊Δ7..34±2.76＊Δ64.52±22.130.67±0.51银杏叶组(n=44)治疗前108.66±21.4526.24±6.5410.94±3.1960.45±20.350.65±0.43治疗后77.28±20.84＊＊ΔΔ15.57±6.42＊＊ΔΔ5.94±3.18＊＊ΔΔ#常规治疗组(n=40)治疗前105.46±21.2826.24±6.5410.99±3.1160.43±265.14±20.490.69±0.42

3 讨论

自Rubler等［4］在1972年提出DCM定义后，DCM的诊疗越来越受到临床的重视，DCM是糖尿病患者所特有的心脏病，是指糖尿病患者心肌细胞原发性损伤引起的广泛结构异常，最终引起左心室肥厚、舒张期和(或)收缩期心脏功能障碍的一种疾病状态［5］。可表现为心绞痛、进行性心功能不全，以心肌肥厚、心室顺应性降低和峰充盈率减少为主要特征［6－7］，其中心肌肥厚是DCM关键的结构改变，与糖尿病患者心力衰竭、猝死等密切相关［8－9］。因此DCM的治疗引起了越来越多的关注。

cox-2是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，其存在内皮细胞、血管平滑肌细胞和心肌细胞中，cox-2的诱导及其相应PG产物的增加引起的预炎症刺激［10－11］，炎症因子可能是引起心脏功能损伤原因之一［12］，在心脏功能失常与心肌细胞病理过程中起着重要作用［13］，结合本文与糖尿病组相比，DCM组已存在cox-2升高，因而降低细胞中cox-2表达是治疗保护心肌细胞的重要策略之一，本文通过银杏叶提取物及复方丹参滴丸对DCM进行干预，观察cox-2的变化。

银杏叶提取液的主要成分为银杏黄酮苷和类内酯(银杏内酯和白果内酯)［14］。药理研究证明银杏黄酮苷具有抗细胞膜脂质过氧化［15］，且对炎症等损伤因素引起的视网膜结构和功能损害具有保护作用。复方丹参滴丸可扩张冠状血管，降低血管阻力，增加冠脉血流量，舒张血管平滑肌，降低心肌耗氧量，防止心肌缺血。本研究结果显示，干预组:银杏叶组、复方丹参滴丸组心肌酶、cox-2均明显降低(P均＜0.05)，银杏叶组降低更加明显(P均＜0.01);其原因考虑:银杏叶除具有复方丹参滴丸扩冠、改善循环作用外，还具有抗炎、抗氧化作用，从根源上治疗DCM。与非干预组相比，治疗组在心肌酶及cox-2显著改变的情况下，LVEF、E峰/A峰虽有下降趋势，但无统计学意义。考虑生化改变先于结构改变。在与复方丹参滴丸组相比中，银杏叶组在心肌酶变化不明显情况下，已存在cox-2显著下降(P均＜0.05)，说明cox-2改变先于心肌酶变化，其可能为心肌损伤的原因之一，故cox-2可成为评价DCM治疗效果的早期指标之一。

综上所述，银杏叶提取物及复方丹参滴丸对DCM均有治疗作用，但银杏叶提取物治疗效果更优，cox-2可作为DCM的早期指标。此研究可为临床上治疗DCM提供更好的药物、且为疗效评价提供早期评价指标。

［1］Wild S，Roglic G，et al.Global prevalence of diabetes:estimates for the year 2000 and projections for 2030［J］.Diabetes Care，2004，27(5):1047－1053.

［2］Laakso M.Heart in diabetes:a microvascular disease［J］.Diabetes Care，2011，34(Suppl 2):S145－S149.

［3］侯伊玲，陈彦婷，王淑萍，等.糖尿病心肌病发病机制研究进展［J］.武警医学院学报，2007，16(6):688.

［4］Rubler S，Dlugash J，Yuceoglu YZ，et al.New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerolosclerosis［J］.Am J Cardiol，1972，30(6):595－602.

［5］Aneja A，Tang WH，Bansilal S，et al.Diabetic cardiom-yopathy: insights into pathogenesis，diagnostic challenges，and therapeutic options.Am J Med，2008，121(9):748－57.

［6］李庆凤，苏珂.糖尿病心肌病发病机制的研究进展［J］.中国全科医学，2011，9(2):291－311.

［7］董世芬，洪缨，孙建宁.糖尿病心肌病与过氧化物增殖体激活受体［J］.中国药理学通报，2010，26(8):1117－1120.

［8］Saunders J，Ma thew kutty S，Drazner M H，et al.Cardiomyo pathy in type 2 diabetes:update on pathophysiological mecha nisms［J］.H erz，2008，33(3):184－190.

［9］Zimmet P.Preventing diabetic complications:A primarycare perspective［J］.Diabetes Res Clin Pract，2009，33(3):4442－4452.

［10］Wu WK，Sung JJ，Lee CW，et al.Cyclooxygenase-2 in tumorigenesis of gastrointestinal cancers:an update on the molecular mechanisms［J］.Cancer Lett，2010，295(1):7－16.［11］Caka a M，S trosznajder JB.The role of cyclooxygenases inneurotoxicity of amyloid beta peptides in Alzheimer's disease［J］.Neurol Neurochir Pol，2010，44(1):65－79.

［12］申锷，陈瑞珍，杨英珍，等.Apocynin降低1型糖尿病小鼠心肌组织炎症因子的表达［J］.中国病理生理杂志，2009，25 (11):2109－2112.

［13］Shen E，Fan J，Chen R，et al.Phospholipase C gamma1 signalling regulates lipopolysaccharide－induced cyclooxy genase-2 expression in cardiomyocytes［J］.J Mol Cell Cardiol，2007，43 (3):308－18.

［14］马欣，孙毓庆.银杏叶提取物的多维指纹图谱研究［J］.色谱，2003，21(6):562－567

［15］Zhao J，Su Y，Chen A，et al.Effect of Ginkgo leaf parenteral solution on blood and cochlea antioxidant and immunity indexes in OM rats［J］.Molecules，2011，16(12):10433－10442.

Serum cox-2 level change and early drug interventions in Diabetic cardiomyopathy patients

SUN Pei-pei WANG Xia YU Shu-jing HAO Qing-shun
(Dept.of Endocrinology，Zaozhuang Municipal Hospital，Zaozhuang 277100，China)

Objective:To explore the role of oxidase(cox)-2 role in diabetic cardiomyopathy and to search the best to prevent it.Methods:120 cases of diabetic patients were selected from outpatient and inpatient wards as control group;and 126 patients with diabetic cardiomyopathy were chosen as observation group.according to different interventions.The observation group were randomly divided into conventional treatment group(40 cases)，ginkgo biloba group(44 cases)，compound danshen dropping pill group(42 cases)，and 8 weeks after treatment，blood fat，sugar，glycosylated hemoglobin (HbA1c)，myocardial enzyme，cox-2，Left ventricular ejection fraction(LVEF)，E/A peak peak were observed in three groups and each group before and after treatment.Results:Compared with controls，total cholesterol(TC)，triglyceride (TG)，low density lipoprotein(LDL)cholesterol，blood glucose(FBG，P2hBG)，HbA1c，myocardial enzymes(CK，CKMB)，cox-2 were significantly increased，and high density lipoprotein cholesterol(HDL)，LVEF，E peak/A peak decreased oberviously in the observation group(P＜0.05).2.Eight weeks after treatment，CK，CKMB，cox-2 were significantly lower in ginkgo biloba，compound danshen dropping pill groups compared with conventional treatment，(P＜0.05)，but they all reduced more significantly in Ginkgo biloba group(P＜0.01).3.Compared with the compound danshen dropping pill group，cox-2 significantly in ginkgo biloba group obviously decreased(P＜0.05);but CK，CKMB change were not obvious(P＞0.05).4.Compared with those before treatment，CK，CKMB，cox-2 significantly decreased in biloba and compound danshen dropping pill group(P＜0.05);and LVEF，E peak/A peak had a rising trend，but there was no statistical difference(P＞0.05).Conclusion:Both ginkgo biloba extract and compound danshen dropping pill have therapeutic effect on diabetic cardiomyopathy，but the treatment effection of ginkgo biloba extract is better，and cox-2 can be used as early indicator of myocardial improvement in diaetes.

diabetic cardiomyopathy;cox-2;ginkgo biloba extract;compound danshen dropping pill;LVEF;E peak/ A peak

R587.1

A文献标识码:1004-7115(2015)11-1215-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.11.005

2015-03-18)

孙佩佩(1983—)，女，山东蓬莱人，主治医师，本科，主要研究方向:糖脂代谢。

王霞。