Chemerln与曼性疾病及受运动影响的研究进展

于滢++张稼旭

摘要：通过文献资料法对Chemerin的功能、其在慢性疾病中的作用及运动干预的效果进行了研究。作为脂肪细胞分泌的一种脂肪因子，其与多种慢性疾病的发生发展有关联。为更好的认识其与相关慢性疾病的关系，文中阐述了肥胖、糖尿病、代谢综合症、心脏疾病与癌症等的相关研究中Chemerin的变化，进一步认识其在慢性疾病中的重要作用。运动是许多慢性疾病的治疗方法，通过运动干预，可以降低Chemerin的表达，减轻疾病程度，因此Chemerin有望成为防治慢性疾病效果的重要监测指标之一。

关键词：Chemerin：慢性疾病：运动

中图分类号：G804 文献标识码：A 文章编号：1008-2808（2015） 02-0092-05

Abstract：Through the method of consult literature， Chemerin func：tion， its role in chronic. dis-ease and the effect of exercise intervention were studied. As a fat cells secrete factors， it islinked to a variety of chronic disease development. For a better understanding of its relationshipwith the related chronic diseases， this paper expounded the change of Chemerm m related dis-ease， such as the obesity， diabetes， metabolic syndrome， heart disease and cancer. It is usefulto further recognize its important role in chronic disease. Exercise is the treatment of many chron-ic diseases， through exercise intervention， the expression of Chemerin can decrease and the levelof disease is also reducing. So Chemerin is expected to become one of the important indicatorsmonitoring index during prevention and treatment of chronic diseases.

Key words ： Chemerin ； Chronic disease ； Exercise

脂肪组织是一个内分泌组织，它能分泌多种脂肪因子，例如瘦素（ Leptin）、脂联素（Adiponectin）、抵抗素（Resistin）等，这些脂肪因子参与调节脂肪细胞的分化和代谢。Chemerin（趋化素）也是脂肪细胞分泌的一种细胞因子，它是2007年新确认的一种脂肪因子，也具有调节脂肪细胞分化和代谢的功能[1]。Chemerin是孤独G蛋白偶联受体Chemerin R的内源性配体，在组织中分布广泛，具有调节先天性及获得性免疫反应，具有调节骨骼的发育和代谢，维持皮肤正常生理功能等多种生物学效应，其表达水平与肥胖相关，同时还有促进脂肪细胞内胰岛素信号传导途径等生物学效应，因此Chemerin是一种重要的生理调节肽[2]。

血浆Chemerin来源主要是脂肪组织，人类血浆Chemerin的高表达是炎症和代谢综合症的标志物之一。本文主要对Chemerin与肥胖、糖尿病、代谢综合症、心脏疾病、癌症的关系及运动对其的影响进行综述，以期对某些慢性疾病的发病机制进行深入的认识，为慢性疾病的运动治疗效果提供分子水平的依据。

1 Chemerin的概述

1997年Nagpal等首先在他扎罗汀治疗的银屑病患者皮肤中，鉴别出他扎罗汀诱导基因2（TIG2），并使用Northern bloting技术发现其基因在正常成年人的多种组织中表达，如肝脏，胰腺，前列腺，小肠，和卵巢等。Wittamer等人于2003年从卵巢癌患者炎性腹水中分离纯化出TIG2命名为Chemcrin，是一种趋化因子。2007年Bozaoglu在报道中首次证明Chemerin是一种脂肪细胞因子，其mRNA在肥胖动物的脂肪组织呈现高表达。Chemerin在人体的多种组织广泛表达，其中主要表达于白色脂肪组织、肝脏和肺。Chemerin受体也被称为趋化因子受体1（CMKLRl），是1996年发现的一种新的广泛分布于肝、脾、胸腺、骨髓等组织的G蛋白偶联受体。1998年Samson等发现此受体在人体中是一种与神经肽有同源性的介导抗原呈递细胞趋化作用的孤独G蛋白偶联受体，称其为ChemR23。值得注意的是，Chemerin以及其受体（Chemerin R）基因在白色脂肪组织高表达。

2 Chemerin的功能

Chemerin的生物效应体现是通过与受体Chemerin R结合来实现的。Chemerin具有促炎作用，它产生于炎症的早期阶段，并具有促炎和抗炎的双重作用[4]。当机体发生损伤、出血和炎症时，Chemerin可以通过ChemR23趋化树突状细胞和巨噬细胞到达损伤部位，由于树突状细胞和巨噬细胞是抗原递呈细胞，在炎症过程中发挥重要作用[5]。在脂肪细胞诱导分化过程中细胞Chemerin表达增高，沉默Chemerin后，前脂肪细胞不能向脂肪细胞转化，且出现脂代谢相关基因表达的改变，认为白色脂肪细胞是惟一同时高表达Chemerin以及ChemerinR的细胞，白色脂肪细胞也是Chemerin和ChemerinR白分泌和旁分泌信号的靶细胞[6]。endprint

3 Chemerin与慢性疾病

一些慢性疾病往往同时伴有体内的脂肪堆积，而这些脂肪以白色脂肪居多。脂肪细胞会产生大量生物活性因子破坏体内代谢稳态，促进全身炎症反应和胰岛素抵抗，成为糖尿病、动脉粥样硬化等多种疾病的启动环节，也成为心脑血管事件的独立危险因素[7]。Chemerin在糖脂代谢、心脏疾病、肿瘤和炎症中都有一定作用，因此与一些相关慢性疾病如肥胖、糖尿病、高血压、代谢综合症、心血管疾病、癌症的发生发展有必然的联系。深入研究其在疾病中的变化，可以为治疗相关疾病提供新的思路和方法。并认为，Chemirin有望成为对慢性疾病进行诊断和监控的重要指标。

3.1 Chemerin与肥胖

肥胖是体内脂肪堆积过多和（或）分布异常的一种状态。研究显示肥胖组Chemerin水平较对照组明显升高，相关分析发现其与肥胖相关指标如体重指数、腰围、腰臀围比、甘油三酯呈正相关。同时发现肥胖患者体内Chemerin水平呈高表达状态，尤其在腹型肥胖患者体内，随着腰围的增大，Chemerin的含量增高[8]。巴宏军等探讨了肥胖女童血清中Chemerin水平及其与胰岛素抵抗的关系，结果发现血清Chemerin水平与年龄呈负相关。女性肥胖儿童Chemerin水平较对照组明显升高，相关分析发现其与胆固醇、甘油三酯、空腹血糖以及胰岛素抵抗指数呈正相关，认为女童血清Chemerin水平与胰岛素抵抗密切相关，其可能参与儿童肥胖的代谢改变[9]。

3.2 Chemerin与糖尿病和胰岛素抵抗

Lloyd[10]等人将饮食致肥胖的C57Bl/6J小鼠分为两组，高脂膳食和普通膳食组，经过12周的喂养之后，高脂膳食组小鼠出现糖尿病，且高脂膳食组的血Chemerin水平与正常饮食组相比较显著升高。Stefan[11]等人也进行C57 Bl/6J小鼠高脂膳食和普通膳食组的Chemerin基因表达和蛋白水平研究。研究发现，高脂膳食提高了脂肪和肌肉中Chemerin基因及其受体的表达，但对胰腺没有影响。胰岛素刺激后，Chemerin可激活ERKl/2和p38MAPK信号转导通路，还可以部分通过激活ERKl/2信号传导通路诱导心肌细胞产生胰岛素抵抗[4]。

3.3 Chemerin与代谢综合症（MS）

随着生活水平的提高和生活方式的改变，代谢综合征渐渐被人们所认识。代谢综合征是人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，表现多种代谢紊乱集于一身，包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高血黏、高尿酸、高脂肪肝发生率和高胰岛素血症等。许多研究表明，脂肪因子失衡在MS病理过程中起着重要作用，可能参与了肥胖一炎症-MS的病理改变[12]。

Chemerin与MS的发生相关，可作为MS的独立预测指标之一。董明[13]报道了96例代谢综合征的患者较健康受试者血清中Chemerin水平升高，且合并主动脉瓣退行性病变患者血清Chemerin水平升高更明显。关亚群[14]研究81例维吾尔族慢性胆囊炎择期手术患者Chemerin在腹部大网膜、皮下脂肪组织的基因表达及其血清蛋白水平的变化。结果发现MS组和非MS组大网膜、皮下脂肪组织Chemerin mRNA的表达水平无差异，血浆Chemerin浓度MS组显著高于非MS组，血浆Chemerin水平与皮下脂肪组织Chemerin mRNA表达量、年龄、三酰甘油、腰臀围比及胰岛素抵抗指数呈正相关，认为维吾尔族MS患者血浆Chemerin水平显著升高，且与MS的几个关键指标相关，可能对维吾尔人MS发生和发展中起很大作用。代谢综合征患者血浆Chemerin水平高于正常对照组，Chemerin可能是代谢综合征的发生发展过程中的一种损害性因子[15]。

3.4 Chemerin与心脏疾病

心外膜脂肪组织正是内脏脂肪中特殊的一类，外膜脂肪与冠脉及心肌之间缺少纤维膜的阻隔作用，局部产生的炎症介质及脂肪因子可以破坏内皮功能，促进慢性炎症反应及动脉粥样硬化，增加斑块不稳定性，而未被脂肪覆盖或由心肌桥与其分隔的冠脉节段则可避免相关病变[16]。Spiroglou等人对人主动脉粥样硬化程度与其周围脂肪中Chemerin表达量正相关，冠脉粥样硬化亦与心外膜脂肪表达的Chemerin水平相关[17]。

高秀莹[18]根据冠状动脉造影结果将53例行选择性心脏外科手术的患者分为冠心病组（n=37）和非冠心病组（n=16），探讨冠心病患者心外膜脂肪组织表达及与冠状动脉粥样硬化的关系。取两组心外膜脂肪组织和皮下脂肪组织检测其中的Chemerin mRNA和Chemerin R mRNA。结果发现，两组之间Chemerin R无差异，冠心病组心外膜脂肪组织中Chemerin显著高于皮下脂肪组织，认为CHD患者心外膜脂肪组织中Chemerin表达升高，冠状动脉粥样硬化越严重，Chemerin基因表达水平越高。赵青报道心外膜的脂肪组织中局部产生Chemerin能够直接影响冠脉病变，相比较Chemerin的循环水平更特异的指示心血管疾病风险。

杨崇哲[19]通过对52例慢性左心功能不全患者和26例健康人群血清Chemerin变化研究，发现心衰患者血清Chemerin水平较非心衰患者明显升高，且随心衰程度的加重而明显升高，认为Chemerin不仅参与肥胖和代谢综合征的内分泌调节，亦通过参与免疫炎症反应，在心力衰竭的发生发展中发挥重要作用。

3.5 Chemerin与癌症

目前研究认为Chemerin与肿瘤的也有关系。肺癌患者外周血中Chemerin浓度显著高于正常人外周血中Chemerin浓度，Chemerin作用于肺癌细胞系A549后，可以浓度依赖性的促进NF-kappaB信号通路活化，抑制JNK通路活化[20]，选取42例肺癌患者与31例健康体检者作为研究对象检测外周血中Chemerin的浓度，发现外周血中Chemerin的浓度肺癌患者显著高于健康体检者，认为Chemerin可能具有作为肺癌的诊断标记的潜力。endprint

陈立武[21]观察121例胃癌患者血清Chemerin的水平变化，结果胃癌组患者血清Chemerin水平明显高于健康对照组，血清Chemerin水平随着胃癌分级的增加而升高并与TNM分级呈显著正相关，认为胃癌患者血清Chemerin水平显著升高，且升高程度与肿瘤的TNM分级相关，可能成为诊断胃癌发病及预测胃癌进展程度的重要血清学标记物。杨卫文探讨检测结直肠腺瘤患者Chemerin的临床意义。168例结直肠腺瘤患者和52例健康对照组，收集清晨静脉血Chemerin水平，并根据腺瘤的部位、大小、组织成分、瘤变的情况进行分组，分别比较各组的测定值。腺瘤摘除后3、6月及1年作肠镜随访，同时测定上述各指标。结果发现Chemerin与腺瘤的发生、发展及恶变有关，Chemer-in水平可以帮助了解腺瘤复发情况[22]。

4 运动对Chemerin的影响

Chemerin是近几年来才被确认的脂肪细胞因子，其与脂代谢、炎症、胰岛素抵抗都有相关性。运动对慢性疾病有很好的疗效，其机制可能与Chemerin的变化有关，但运动对Chemerin影响的相关研究尚不多见。已有的研究，很多是集中在运动对代谢相关疾病的影响，及对肥胖和之代谢异常的相关研究。结果都显示运动可以降低血清Chemirin水平，或是相关组织Chemirin蛋白表达下降，但对Chemirin mRNA的表达影响不一致。通过运动可以使Chemirin下调，降低相关疾病炎症程度，起到疾病防治的目的。

4.1 运动、Chemerin与肥胖

Chakaroun[23]等研究了肥胖人群的血清Chemerin水平及不同手段干预（12周运动，6个月限制饮食，肥胖手术12个月）后Chemerin的变化。研究发现各种干预手段Chemerin血清浓度均显著降低。且肥胖手术组皮下脂肪Chemerin表达也出现下降。认为减少Chemerin表达和血清浓度可能有助于改善胰岛素敏感性。

Stefanov[24]等人对非糖尿病超重和肥胖人群的Chemerin和各种心脏代谢的代表性危险因素进行了研究，并实施6个月的运动计划观察血清Chemirin的变化。还测定了79名静坐少动非糖尿病的超重和肥胖人群的血清Chemirin浓度，其中51名实验对象完成6个月耐力和抗阻训练计划，28名实验对象作为对照组。研究发现血清Chemi-rin浓度与总胆固醇、甘油三酯、空腹胰岛素水平、内稳态模型评估胰岛素抵抗水平、收缩压、C反应蛋白、白细胞数、瘦素显著相关。多重回归分析认为Chemirin是抗胰岛素性稳态模式评估法的独立决定因素之一。且6个月结合力量的耐力训练血清Chemirin浓度在超重和肥胖人群中明显降低。

4.2 运动、Chemerin与肝脏脂代谢异常

刘燕研究游泳运动和二甲双胍及两者联合干预对高脂膳食诱导肥胖大鼠附睾脂肪、皮下脂肪、肌肉组织血清Chemirin和不同部位Chemirin蛋白表达的影响，结果表明高脂膳食组血清Chemirin和Chemirin蛋白表达与正常膳食组相比较显著升高，游泳运动可以使附睾组织和皮下组织的血清Chemirin、Chemirin蛋白表达显著降低，而游泳运动结合二甲双胍干预比单纯运动干预效果更好[25]。

丁锐采对高脂膳食大鼠6周有氧运动跑台运动与安静的不同状态下肝脏组织Chemerin/CMKLRl - mRNA表达水平变化进行了比较与分析。研究发现高脂膳食可使大鼠肝脏CMKLRmR-NA/Chemerin表达水平明显升高，有氧运动可使高脂膳食大鼠肝脏CMKLRmRNA/Chemerin表达水平降低[26]。

4.3 运动、Chemerin与糖尿病

韩晓菲以高脂饮食诱导为糖尿病前期高胰岛素血症状态的小鼠为糖尿病试验动物模型，通过给予游泳运动药物干预，观察KKay小鼠血清Chemerin水平和脂肪组织Chemerin及其受体CMKLR1表达的变化。结果发现血清Chemerin水平的变化在一定程度上可反映糖代谢状况。在发展为糖尿病的过程中，脂肪组织Chemerin及其受体CMKLRlmRNA的表达增加。在糖尿病前期高胰岛素血症状态给予运动生活方式和和药物干预治疗可明显延缓糖尿病的发生发展[27]。

Neuparth等研究了规律的中等强度步行对2型糖尿病患者Chemerin水平的影响。结果发现30名一年规律的中等强度步行患者与53名无任何运动形式的患者相比较，Chemerin水平显著下降，并认为糖尿病患者应当进行规律性的运动[28]。

5 结语

脂肪组织作为人体重要的能量储备库，也是最大的内分泌器官，其产生的因子之一Chemirin与很多慢性疾病如肥胖、糖尿病、代谢终合症、心脏疾病与癌症等相关。且研究结果普遍认为，在这些疾病过程中，血清中Chemirin的浓度显著升高。Chemerin的变化，可以作为相关慢性疾病的评价指标。

运动是许多慢性疾病的治疗方法，通过有效运动干预，会降低其的血清浓度或蛋白表达，有利于减轻慢性炎症程度。当前运动对Chemerin影响的相关研究主要集中在对代谢类疾病的研究，而运动干预对于其他相关疾病如癌症和心血管疾病的研究尚未见相关报道，有必要对其他疾病运动干预后Chemerin的变化进行研究，用以评价运动效果和疾病状态。

综上所述，Chemerin有望成为防治慢性疾病效果的重要监测指标之一，也可能成为慢性疾病筛查的指标。对运动后Chemirin的变化进行深入研究，有利于对慢性疾病的发生机制和运动治疗的效果有更深的认识。

参考文献：

[1] 王兴洲，陈军建.脂肪因子Chemerin研究进展[J].医学综述，2009，15 （7）：994-997.

[2] 张燕华，曾龙驿，一种新的脂肪因子一Chemerin[J].国际内科学杂志，2009，4（2）：76-91.endprint

[3] 王晓娟，颜建英.脂肪细胞因子Chemerin的研究进展[J].国际妇产科学杂志，2010，37（1）.43-46.

[4] 张瑞宁.Chemerin对心肌胰岛素抵抗的诱导作用及其机制研究[D].石家庄：河北医科大学，2014.

[5] 王宇.Chemerin及其受体ChemR23在肺癌中的表达和功能的研究[D].沈阳：中国医科大学，2008.

[6] GoralskiKB， McCarthyTC， Hanniman EA， et al.Chemerin，a novel adipokine that regulates adi-pogenesis and adipocyte metabolism[J].J Bi-olChem， 2007， 282（38）： 28175-28188.

[7] 赵青，张抒扬.冠心病相关的趋化素研究进展[J].中国循环杂志，2013，28 （1）：70-72.

[8] 马敬弟，卢姗，马向华.脂肪细胞因子与肥胖的关系[J].南京医科大学学报（自然科学版），2012：1743-1745.

[9] 巴宏军，陈红珊，杜敏联，等.肥胖女童血清apelin， Chemerin水平及其与胰岛素抵抗的关系[J].中国病理生理杂志，2011， 27（10）：2014-2016；2020.

[10] Lloyd J W， Owusu P， Sieburg M， et al. Thegood， the bad and the ugly The role of exer-cise on obesity -induced Chemerin expression[J]. The FASEB Journal， 2012， 26： 869.19.

[11] Keslacy S，Gladstone M， Kim Y.Exerciseregulates obesity-induced Chemerin expres-sion in a tissue-dependent manner[J].TheFASEB Journal，2013（27）：712.

[12] 敖娜，宋晓慧，都健.Chemerin与代谢综合征发生机制相关[J].国际心血管病杂志，2012， 39（5）：266-268.

[13] 董明，谢霆，陈新忠，等.代谢综合征合并主动脉瓣退行性病变患者血浆中的Chemerin升高[J]南方医科大学学报，2014， 34（5）：651-654.

[14] 关亚群，赵学信，孙丽丽，等.维吾尔族代谢综合征患者Chemerin的表达及相关因素[J].中华高血压杂志，2010 （8）： 733-738.

[15] 董静杰.代谢综合征患者血浆Chemerin水平变化及影响因素[D].石家庄：河北医科大学，2013.

[16] Sacks H S，Fain J N.Human epicardial adi-pose tissue：a review [J]. American heartjournal， 2007， 153（6）： 907-917.

[17] Spiroglou S G， Kostopoulos C G，Varakis JN， et al. Adipokines in periaortic and epi-cardial adipose tissue： differential expressionand relation to atherosclerosis[J].Journal ofatherosclerosis and thrombosis， 2010， 17（2）：15-130.

[18] 高秀莹，陶红，米树华，等.心外膜脂肪组织中他扎罗汀诱导基因2表达与冠状动脉粥样硬化相关性的研究[J].中国糖尿病杂志，2013，21（3）：232-236.

[19] 杨崇哲，刘丰，王妍，等.慢性心功能不全患者血浆Chemerin变化及临床意义[J].中外医学研究，2013，11（22）：1-4.

[20] 曲晓翰.肺癌患者外周血中Chemerin水平及对A549细胞信号转导的影响[D].沈阳：中国医科大学，2009.

[21] 陈立武，王君.胃癌患者血清Chemerin水平的测定及临床意义[J].检验医学与临床，2012，9（8）：937-938.

[22] 杨卫文，黎莉，谭松，等，结直肠腺瘤患者血脂，脂蛋白，脂肪因子及粪钙卫蛋白水平检测的临床意义[J].河北联合大学学报：医学版，2012，14（3）：303-305.

[23] Chakaroun R， Raschpichler M， Kl ting N， etal. Effects of weight loss and exercise onChemerin serum concentrations and adiposetissue expression in human obesity[J]. Me-tabolism， 2012， 61（5）： 706-714.

[24] Stefanov T， Bluher M， Vekova A， et al. Cir-culating Chemerin decreases in response to acombined strength and endurance training[J].Endocrine，2013.

[25] 刘燕，游泳运动和二甲双胍对肥胖大鼠血清及附睾，皮下，肌肉组织Chemerin蛋白表达水平的影响[D].合肥：安徽医科大学，2011.

[26] 丁锐.Chemerin/CMKLRl-mRNA在高脂膳食大鼠肝脏中的表达及有氧运动干预[D].苏州：苏州大学，2014.

[27] 韩晓菲.运动及DPP-4抑制剂干预对糖尿病前期高胰岛素状态KKay小鼠体脂分布和脂肪因子表达的影响[D].北京：中国人民解放军军医进修学院，2013.

[28] Neuparth M J，Proen a J B， Santos-SilvaA， et al. The positive effect of moderatewalking exerclse on chemerin levels in Portu-guese patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Journal of Investigative Medicine，2014.62（2）：350-353.endprint