中药抗心律失常的临床与基础研究进展

魏华民,吴红金

中药抗心律失常的临床与基础研究进展

魏华民,吴红金

心律失常;中药;研究进展

心律失常是常见的心血管病症,不仅影响人们的生活质量,而且是猝死最常见的原因[1]。虽然药物和医疗器械的不断研发带来临床获益,但心律失常仍是棘手的问题之一[2]。中医药治疗因能够对病人进行整体调整,且具有多靶点、多层次的干预效果而具有一定优势,本文就抗心律失常中药的临床及基础研究做一简要综述。

1 中医对心律失常的认识

根据心律失常的临床症状,中医将其归属于“惊悸、怔忡、厥证”等范畴,即包含“惶恐、惊惧”的精神方面症状,“心中跳动,不能自已”的自我感觉症状,或突然发作晕厥或猝死。现代研究中多称为“心悸病”。经过历代医家对其病因病机的不断完善,目前概括其病因为感受外邪、情志所伤、饮食失调、房劳过度、他病失养、药物影响。病机为本虚标实,心气血阴阳虚为本;痰饮、水气、气滞、瘀血、火热为标。

2 治法方药研究

目前治疗以内科方药口服为主,除《神农本草经》及《太平圣惠方》中提出治疗惊悸通用药物,如:人参、薇衔、柏实、茯苓、厚朴、羚羊角、天鼠屎、桔梗、旋覆花、荩草、朱砂、茯神、龙齿、沙参、龙胆、远志、银屑、紫石英、金屑等,目前多采用补益气血、益气温阳、清心除热、行气解郁、养心安神、祛痰化饮、活血化瘀等法治疗,常用方药见表1。

表1 抗心律失常常用方药

3 经典方的研究

3.1 补益气血法 目前研究多在归脾汤基础上加减,该方化裁治疗功能性室性早搏疗效优于普罗帕酮(心律平),归脾汤和胺碘酮联合治疗室性早搏优于单纯胺碘酮,并可减少胺碘酮用量[3,4]。归脾汤和美托洛尔联合治疗冠心病心律失常较单纯美托洛尔有效[5]。

3.2 益气养阴法 该法代表方生脉饮在包括窦性心动过缓、窦性心动过速、心房纤颤、早搏、房室传导阻滞及精神因素引起的心律失常、快速性室上性心律失常引起的心肌病、心肌梗死后再灌注损伤及复苏后的心脏均有保护作用[614]。基础研究证实,生脉注射液(散)可开放心肌线粒体KATP通道,上调谷胱甘肽过氧化物酶mRNA水平,增加其活性,减轻细胞内氧化应激所致的DNA损伤,抑制细胞凋亡,升高心脏缺血时一氧化氮水平,增加过氧化物酶(SOD)活性,减少丙二醛水平,增高心内膜单相动作电位,消除心肌细胞的非同步除极和延迟传导的生物电活动,增强心脏的电稳定作用[1521]。而其抑制快速心律失常可能与增加Ca2+-Mg2+-ATP酶活性有关[22]。心肌梗死动物模型中发现,生脉饮联合活血化瘀中药可改善心脏重构、减少心肌缝隙连接蛋白43(CX43)表达,提高心肌梗死大鼠的心室颤动阈值,抑制心室颤动发生[23]。

3.3 阴阳并补法 该法以炙甘草汤为代表,在冠心病引起的心律失常(包括频发室性早搏、频发房性早搏、阵发性心房纤颤、室上性心动过速、病态窦房结综合征等),病毒性心肌炎引起的心律失常(室性早搏)及药物或蛇毒素造成的心脏损害、电活动紊乱均有较好效果[24,25]。研究发现,单用炙甘草汤治疗缓慢性心律失常,无论辨证与否均优于单纯口服阿托品[26,27]。对于快速性心律失常如窦性心动过速、房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、室性早搏、短阵室性心动过速、β受体功能亢进等,炙甘草汤对气阴两虚型及未辨证者均有较好的治疗效果[28,29]。在阵发性心房纤颤的临床研究中,发现炙甘草汤和胺碘酮、美托洛尔疗效相当,联合使用可进一步提高疗效,且无明显的不良反应,对心房纤颤患者的神经内分泌紊乱也有一定的纠正作用[3032]。关于室性心律失常(频发室性早搏、阵发性室性心动过速)的研究发现[3338],加减炙甘草汤与莫雷西嗪、胺碘酮、普罗帕酮疗效相当[3941],优于美西律[42]。在心律平治疗无效的患者,炙甘草汤合苦参汤仍可有效控制顽固性室性早搏[43]。

基础研究证实,炙甘草汤对乌头碱、氯化钙、肾上腺素、缺血再灌注、奎尼丁中毒、低钾低镁、组胺触发及电刺激诱发的心律失常均有明显的防治作用[44-50],不仅可改善气血两虚大鼠左室压最大上升速率、最大下降速率、动脉收缩压、舒张压及平均动脉压等血流动力学指标,还可延长心律失常的潜伏时间,缩短其维持时间[44],降低P选择素、内皮素及快速C反应蛋白水平,抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的持续高表达,减少再灌注心律失常及心房纤颤的发生[51],另外,可呈浓度依赖性的抑制L型Ca2+通道电流(ICa),抑制外向钾电流(Ito)使动作电位时程(APD)延长,减少跨壁复极不均性及跨壁折返微环路的形成,抑制恶性心律失常的发生[52-54],而治疗缓慢性心律失常的机制可能与改善窦房结恢复时间,心脏固有心率,缩短房室传导文氏阻滞周期,恢复窦房结自律性,改善房室传导功能有关[28]。拆方研究证实,炙甘草、人参、麦冬为炙甘草汤全方抗心律失常的主要有效药物[55],三药合用对正常豚鼠心室肌细胞动作电位时程及复极化时间有缩短作用[56],对缺血缺氧导致的左心室流出道慢反应自律细胞的动作电位时程及复极化时间有延长作用[57]。还可降低离体右心房肌细胞自律性及左房心肌细胞兴奋性,延长大鼠左房心肌细胞功能不应期,抑制肾上腺素诱发的大鼠乳头状肌细胞自律性和心律失常,单独应用任何一种成分效果均降低[58,59]。

3.4 益气温阳法 该法代表方为麻黄附子细辛汤,此方对缓慢性心律失常尤其是窦性心动过缓、病态窦房结综合征及房室传导阻滞有效,对复杂性心律失常如窦性心动过缓伴频发室性早搏的疗效优于常见中成药,较阿托品作用时间长,且配合活血药可提高疗效[60]。既往对四逆汤、真武汤等益气温阳方剂研究发现亦可提升心率,近期研究较少。

基础实验证实:麻黄附子细辛汤加味可通过改善兔房室传导功能治疗缺血再灌注诱发的房室传导阻滞[61]。其中麻黄碱可与电压依赖型钾通道(KCNQ1) S5-S6 P环中的F296及Y299位点结合,激活延迟整流钾电流(Iks),提高心率,缩短QTc间期[62],其提高心率的作用还与其拟交感活性、直接作用于β1肾上腺素能受体有关[63]。附子的有效成分去甲乌药碱可以通过上调肾上腺素能β受体及G蛋白环磷酸腺苷(cAMP)受体途径提升心率[64]。细辛配伍附子含药血清较单纯细辛激活最大电流值更强,两者配伍可增强钠离子内流,降低钠通道阈值,缩短钠通道恢复时间,从而提高心率[65]。

3.5 行气解郁法 行气解郁法临床上多用于治疗植物功能紊乱性心律失常,多见于女性及精神压力大者,尤其更年期女性较多,与七情内伤有关,应心肝同治[66]。疏肝解郁、理气活血法在该类型心律失常中的应用受到广泛重视。逍遥散加减治疗冠心病、心肌炎后遗症、自主神经紊乱等导致的肝气郁结的室性早搏,效果较好[67]。对于围绝经期心悸(主要为房室性早搏),疏肝法及滋肾疏肝法效果优于美托洛尔或普罗帕酮[68,69]。基础实验研究证实,疏肝理气法联合活血中药可能通过清除体内氧自由基而达到抑制心律失常的作用[70]。近年的研究结果发现肝主疏泄的功能与自主神经尤其是交感神经功能有密切关系,治疗由自主神经失调引起的心系疾病重在疏肝解郁,疏肝理气中药对神经递质的调节有一定作用[71],这为行气解郁法治疗心律失常提供了理论基础。

3.6 镇静安神法 心悸多与惊恐并发,和中医“心主神明”“肝气不调、五志过极”密切相关,辨证当重视心神,多用重镇安神之品[72]。现代研究发现精神刺激使下丘脑-垂体-肾上腺轴、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,交感神经过度兴奋,儿茶酚胺、内皮素、血管紧张素过度分泌,导致冠状动脉缺血、窦房结及传导系统功能异常、心脏电生理不稳定,形成窦性心动过速、心房纤颤、早搏甚至室性心动过速、心室颤动,而睡眠异常及情绪障碍也属于心理应激的一部分[73],龙骨、磁石、朱砂、夜交藤、合欢皮、五味子、酸枣仁均具有镇静助眠的作用,中药复方安神剂又有补养安神和重镇安神之分,补养安神如酸枣仁汤、天王补心丹、甘麦大枣汤;重镇安神如磁朱丸、朱砂安神丸,动物实验证实上述各方均具有镇静助眠的作用,重镇安神药作用更强[74]。镇静安神的中药对自主神经紊乱性心律失常有较好的疗效[66],安神中药有镇静中枢、调节自主神经作用,可以直接作用于离体或切断神经的心脏,对多种实验性心律失常有显著抑制作用,亦可通过维持交感、迷走神经内分泌稳态,减少肾上腺素异常分泌,增加乙酰胆碱含量,降低自主神经异常对心肌细胞膜离子通道影响从而减少心房纤颤发生,发挥抗心律失常作用[75,76]。

而其他非镇静安神药物如人参、麦冬、葛根和速效救心丸均可拮抗运动应激小鼠交感神经激活,使其去甲肾上腺素及肾上腺素浓度降低[77];附子总碱可通过cAMP 反应结合原件-脑源性神经营养因子路径起到抗抑郁作用[78],这无疑为研究镇静安神法提供了新的思路。

3.7 祛痰化饮法 临床单用化痰法治疗心律失常者甚少,多合并祛瘀、清热(火)、益气(阴)等法联合使用,常用药物如瓜蒌薤白半夏汤、黄连温胆汤。瓜蒌薤白半夏汤联合活血化瘀药物在治疗窦性心动过速、心房纤颤、频发室性早搏、房室传导阻滞等类型心律失常效果明显[79,80]。其机制涉及提高心肌抗氧化能力,减轻脂质过氧化,降低血液黏度,抑制血小板聚集,抑制白细胞介素1β(IL-1β)及白细胞介素6基因表达,上调白细胞介素10基因表达,抑制NF-κB炎症反应路径,减少肌酸激酶及乳酸脱氢酶溢出,改善微结构保护心肌等方面,也可能与类似β受体阻滞剂作用有关[81,82]。

清热(火)化痰方剂以黄连温胆汤为代表,对各种快速性心律失常(房性早搏室性早搏、窦性心动过速、室上速)均有效,合并活血化瘀法疗效优于单纯清热化痰法[83,84],与胺碘酮合用亦可增加其疗效[84]。清热化痰法指导下创立青山健心流膏(青蒿、常山、苦参、黄连),抗房性及室性早搏疗效和心律平相当[85]。

关于水饮为患,临床观察苓桂术甘汤加减治疗窦性心动过速、病态窦房结综合征、室上性心动过速、房性早搏、心房纤颤、室性早搏及房室传导阻滞有效[86,87],在治疗冠心病房性早搏、室性早搏及交界性早搏的研究中发现,苓桂术甘汤加减治疗,较单用美托洛尔效果好[8890]。关于其成方的机制研究较少,单体研究证实茯苓可以通过抑制NF-κB信号通路,减少IL-β及TNF-α水平,减少一氧化氮合酶(iNOS)、环氧化酶2(COX-2)表达[91],这可能是其抗心律失常的机制之一。

早在20世纪90年代即发现三仁汤对辨证属湿邪阻滞的病态窦房结综合征有效[92],之后先后两个小样本研究证实,三仁汤加减治疗湿阻胸阳型病态窦房结综合征可明显提高心率,缩短窦房结恢复时间及校正窦房结恢复时间[93,94],具体机制及后续研究未见报道。

3.8 活血化瘀法 活血化瘀法中包含补虚(益气)活血、疏肝活血、温肾(阳)活血、养阴活血等法,以血府逐瘀汤为代表方剂,其加减方用于缓慢性心律失常如病态窦房结综合征,快速性心律失常包括室性早搏、二联律、三联律,多源性室性早搏、阵发性室性心动过速、心房纤颤、房性早搏伴房室传导阻滞等,临床未辨证及辨证使用均有明显效果[95-98]。基础研究提示,虽然地黄及桃仁均有抗心肌缺血作用[99,100],但无直接抗心律失常作用。血府逐瘀汤可改善血液流变性、降低血液黏滞度及高凝状态、提高红细胞变形能力,在血管缺血缺氧时可呈浓度依赖性的抑制血管平滑肌细胞增殖,降低缩血管因子,提高舒张血管因子水平而改善心肌缺血,并减轻缺血时氧自由基对心肌的损伤,改善血管内皮功能,促进心肌缺血时血管新生,降低心肌缺血再灌注时氧自由基触发的心律失常[101]。

4 现代组方研究

4.1 稳心颗粒 该方由党参、黄精、三七、琥珀及甘松组成,具有益气养阴,活血化瘀的功效,主治气阴两虚、心脉瘀阻所致的心动悸、脉结代。我国数项随机临床试验表明,与安慰剂相比,稳心颗粒可有效抑制房性及室性心律失常。一项纳入24项研究2 564例患者的Meta分析显示[102],稳心颗粒总体抗心律失常疗效及心电图改善优于西药对照组。稳心颗粒抗心律失常疗效、心电图改善优于美西律、普罗帕酮,与胺碘酮比较无明显差异且较安全。关于稳心颗粒治疗阵发性房颤的作用,一项汇总了14项随机对照研究的Meta分析显示,无论单独应用或和西药联合,均可有效的改善P波离散度,维持窦性心律[103]。稳心颗粒在不同的浓度时有不同的电生理作用,在0.3 mg/mL时有轻度的QT延长作用,当≥1 mg/mL时可显著缩短QT及T 波峰-末间期(Tp-e间期),半抑制浓度(IC50)为3.8 mg/mL± 0.4 mg/mL时可选择性的抑制晚钠电流;IC50为10.6 mg/mL±0.9 mg/mL时可显著抑制快钠电流,而其主要通过阻滞晚钠电流抑制室性早期后除极、延迟后除极及触发性心律失常[104]。近期的研究证实,在Ito激活剂NS5806制作的Brugada模型中,稳心颗粒可完全抑制其产生的室性心动过速/心室颤动,和小剂量奎尼丁联合在不产生致心律失常不良反应前提下较单独奎尼丁更有效,且浓度为5 g/L和10 g/L的稳心颗粒可阻滞ICa40%和60%,这在动作电位早期阶段维持激活电流的平衡及使Brugada图形正常化过程中起到一定的作用[105]。

4.2 参松养心胶囊 参松养心胶囊共含12种中药成分:人参、麦冬、五味子、山茱萸、酸枣仁、桑寄生、丹参、赤芍、土鳖、甘松、黄连及龙骨。有益气养心、活血通络、清心安神的功效,对多种心律失常均有显著治疗效果,一项纳入13个研究,包括1 896例患者的Meta分析提示[106],心律失常治疗中,参松养心胶囊优于美西律、心律平,但与胺碘酮无显著差异,且无不良反应。其中关于室性早搏的研究发现,和安慰剂或美西律相比,参松养心胶囊可显著减少室性期前收缩的发生,缓解心律失常相关症状[107];另一项纳入26篇随机对照研究,3 191例患者的Meta分析[108],系统评价了以普罗帕酮、心律平、胺碘酮为阳性对照,参松养心胶囊治疗期前收缩有效率及临床症状有效率明显优于西药抗心律失常组。在心房纤颤及缓慢性心律失常的治疗中,该药效果也很明显[109]。

电生理研究显示,参松养心胶囊可降低纠正窦房结恢复时间及窦房传导时间,心内电生理显示,可显著降低A-H及A-V间隔,缩短心房、房室结及心室有效不应期并可缩短离体心室肌细胞动作电位时间,具有提高心率、增强传导及调节自主神经系统功能作用。膜片钳技术实验研究也发现,参松养心胶囊是以一种多通道阻滞剂,对Na+、Ca2+离子内流有抑制作用,且强于K+离子外流作用[110]。

4.3 强心复脉颗粒/合剂 刘如秀等[111113]在观察通阳活血中药(桂枝、红参、炙甘草、田三七等)治疗缓慢性心律失常疗效较好的基础上,创立强心复脉颗粒/合剂治疗病态窦房结综合征,临床研究证实,其效果优于阿托品,可使病态窦房结患者心率平均升高10次/min,实验证实其对缺血窦房结具有保护功能,可降低缺血再灌注时窦房结钙离子浓度,缩短心房间期,拮抗维拉帕米(异搏定)引起的小鼠缓慢性心律失常,抑制右冠再灌注引起的房室传导阻滞及窦性、房性心律失常,阻断细胞凋亡。窦房结急性损伤时,该方亦可改善窦房结功能及心肌缺血,上调窦房结组织Cx45表达,且对急性血瘀证模型可改善大鼠血流变指标,降低全血黏度、抑制红细胞聚集、降低纤维蛋白含量。之后探讨益阳活血方(强心复脉优化组方,人参、附子、生地等,又名康心复脉方)可改善心阳虚血瘀大鼠的中医证候量化指标及血液流变学指标,抑制应激状态对窦房结特异通道蛋白HCN4的破坏作用,对窦房结组织病理性损伤有保护作用,上调窦房结细胞Cx45表达,改善兔窦房结慢性损伤模型窦房结功能。

5 常用药物及其单体研究

5.1 人参 人参的抗心律失常作用与其各种人参皂甙成分有关,其中含量最高的为Re,人参对ICa-L及Iks的作用和Re对钙通道的作用基本一致,即增加Iks,抑制ICaL电流[114]。Rg3可增加心脏Iks通道电流,激活KCNQ1通道电流,增加外向电流(IHERG)及尾电流(Itail),可产生较大的尾电流并显著抑制其衰减[115]。其代谢产物复合物K(Compound K,CK)、原人参萜二醇(PPD)、原人参萜三醇(PPT)对通道电流的作用各异, CK产生大的持续的尾电流,显著抑制其衰减,PPD对该电流无影响,但可抑制Rg3的作用,PPT可以增强尾电流的失活[116]。在人参对缺血再灌注心肌损伤的保护作用研究中证实人参的保护作用通过雌激素受体及雄激素受体实现[117]。

5.2 甘草 甘草主要成分为甘草酸,在肠道细菌作用下水解产生其主要活性成分甘草次酸,其活性成分在体内为甘草酸的10倍～50倍;本研究显示甘草次酸可浓度依赖性的抑制钠电流峰值及持续钠电流[118],通过抑制Ik(IKr,IKs)及HERG K+通道,延长APD及有效不应期(ERP),从而起到抗心律失常的作用[119]。

5.3 黄连素 黄连素可在对窦房传导时间,窦房结恢复时间及校正窦房结恢复时间无明显影响情况下,显著减少室性早搏发生[120],可对抗自发性心律不齐及乌头碱诱发的室性心律失常,且具有减慢心率及正性肌力作用[121]。其机制可能有以下几方面:①延长实验动物心室肌细胞动作电位时程,抑制内向整流钾电流及IKs,抑制ATP敏感钾通道[122]。②对钙通道具有双向调节作用,细胞外高钙时可抑制Ca2+内流,低钙条件下增加Ca2+内流[123]。③其衍生物CPU86017具有Ⅲ类抗心律失常药物的特性,可抑制IK(IKr,IKs)及ICa-L电流,通过下调FKBP12.6及SERCA2a的表达,上调PKA和内皮素信号途径抑制心室颤动的发生[124]。④近期的研究显示,黄连素可降低起搏细胞的频率及舒张性去极化频率,还可以抑制人超极化激活环核甘酸门控通道4(hHCN4)电流,这是其抗心律失常的又一新机制[125]。

5.4 苦参 苦参碱对各种实验性心律失常模型,包括乌头碱、氯化钡、冠脉结扎等均有明显的抗心律失常作用[126,127],对心肌梗死后室性心律失常的发生有抑制作用,可减少心肌梗死后猝死,可能与其减少Kv4.2/ Ito,Kir2.1/IK1表达、恢复异常下降的Ca2+浓度有关,其减少心肌梗死后心血管死亡风险优于胺碘酮[128]。另外,苦参碱还可剂量依赖性的抑制HERG钾电流,发挥抗心律失常作用[129]。其对心脏的保护作用,可能与其中含有的苦参酚N及5-甲基槐黄烷酮B较强的扩冠状动脉作用有关[130]。

5.5 红花 红花具有直接的抗心律失常作用,近期的研究证实,藏红花增加实验性心房纤颤的兔房室结的不应期及隐匿区,对房室结的频率依赖性有抑制作用,可增加文氏阻滞周期长度、功能性不应期,对心房纤颤时房室结的电重构有重建作用[131],藏红花水提取液只有在100 mg/(kg·d)时对缺血再灌注引起的室性心律失常(室性心动过速、心室颤动)的发作次数及持续时间、严重程度均有显著的改善作用,这种作用通过减少电传导、延长动作电位时程实现,随着剂量的增大其对房室及QTc间期的延长作用更加明显[132]。其提取物水溶性红花黄素在冠心病和心肌炎心律失常(房性早搏、室性早搏、频发室性早搏)患者中有良好的抗心律失常作用[133],联合胺碘酮对抗心力衰竭室性心律失常效果显著[134]。还可延长心室肌细胞APD时程,增加Ca2+内流,拮抗快速性心律失常[135]。藏红花酸可显著降低硅巴因、乌头碱及氯化钙引起的豚鼠及大鼠室性早搏、室性心动过速、心室颤动的发生及死亡率[136]。藏红花和藏红花醛不仅在异丙肾上腺素导致的心脏功能和结构损伤中可通过减少脂质过氧化而起到保护作用[137],进一步的研究证实在缺血再灌注模型中,藏红花醛可增加Akt/GSK-3β/eNOS的磷酸化,抑制IKK-β/NF-κB蛋白表达,有剂量依赖性的抗氧化、抗凋亡作用和心肌保护作用[138]。

5.6 丹参 丹参的水溶性活性成分丹参素不仅可逆转异丙基肾上腺素诱导的大鼠心肌肥厚,还可下调连接蛋白Cx43表达,对冠状动脉结扎再灌注导致的室性心动过速/心室颤动有明显的抑制作用,还可增加SOD活性,起到心肌保护作用[139]。在特非那定或维拉帕米抑制Na+电流和Ca2+电流及吡那地尔激活Ik-ATP制作的类似Brugada模型中,丹参提取物丹酚酸B二甲酯均能够通过延迟Na电流失活20 ms而达到抑制Brugada综合征心律失常的效果,提示该药可能在不同病因的Brugada综合征中有效[140]。

5.7 甘松 甘松中萜类、黄酮类、香豆素类和木脂素类等为其主要化学成分,在实验性心律失常及心肌缺血模型中,甘松对室性早搏、室性心动过速均有明显拮抗作用[141]。甘松挥发油可呈浓度依赖性抑制正常大鼠心室肌细胞膜Ik峰值电流,使Ik的电流-电压曲线下移、激活曲线右移、失活曲线左移,并可呈浓度和电压依赖性抑制Ito[142],此外,还可通过浓度依赖性的抑制大鼠心肌细胞膜L型钙通道电流,使电流电压曲线上移,发挥抗心律失常作用[143]。

6 问题与展望

对于中药治疗缓慢性心律失常尚缺乏长时间的临床观察,在是否能减少起搏器使用方面有待进一步研究。在致命性心律失常中缺乏快速有效的中药制剂。随着对遗传性心律失常认识的不断深入,中药对其干预作用将成为新的探索方向。部分中药存在致心律失常作用,应引起临床医师注意[144-146]。随着抗心律失常中药的临床与基础研究进展,更加精确的靶点治疗与整体调节的结合,将会使新的复方及单体不断涌现,为心律失常提供安全有效的治疗手段。

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:1672-1349(2015)02-0152-07

2014-12-15)

(本文编辑郭怀印)

1.中国中医科学院广安门医院(北京100053);2.北京市海淀医院、北京大学第三医院海淀院区

吴红金,E-mail:whjyuanzhang@aliyun.com