PI—3K信号通路与危重症高血糖的关系研究进展

覃晓洁　吴标良　何明杰

【关键词】 PI-3K；危重症；高血糖

中图分类号：R587.1 文献标识码：A

高血糖是危重症患者临床上常见的并发症，严重高血糖可影响危重症患者的预后，加重或促进原有疾病的进展，加重器官系统功能衰竭，造成不良的临床后果。因此，危重症高血糖越来越成为不可忽视的临床问题。目前研究表明，PI-3K信号通路在糖代谢调节中起着重要作用，PI-3K信号通路与危重症高血糖有密切关系，现对其相关的研究进展综述如下。

1 危重症高血糖的流行病学及发病机制

1.1 危重症高血糖的流行病学

危重症患者出现高血糖是临床上常见的现象，根据世界卫生组织（WHO）1999年定义，血糖偏高的诊断标准为空腹血浆葡萄糖水平≥6.1 mmol/L，餐后2小时血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L[1]。然而，直至目前，危重症高血糖的诊断标准仍旧没有统一。临床上一般采用的方法是患者入院后行2次血糖测定，若其空腹血糖≥6.9 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L者，即可诊断危重症高血糖[2]。而Dungan等[3]则认为，确定患者是否存在应激性高血糖需分两种情况：①医院相关性高血糖：即血糖>6.9 mmol/L或随机血糖>11.1 mmol/L，并且患病前无诊断糖尿病证据，或者入院后糖化血红蛋白（HbA1c）<6.0%，即传统意义的应激性高血糖；②患病前确诊糖尿病，但本次血糖控制不佳或其他内分泌代谢等疾病所导致的应激性高血糖（HbA1c>6.0），为糖尿病患者合并应激性高血糖。

关于危重症高血糖的流行病学资料并不多，Ertorer等[4]研究报道，心脏重症病房中发生率为166%，医院总发生率为9.1%。目前研究还表明，危重症高血糖与重症患者的不良预后有直接关系，出现危重症高血糖患者的病死率为正常患者的18.3倍，为合并糖尿病重症患者的2.7倍[5]，另外，危重症高血糖还可增加患者心、脑、肾等器官功能衰竭，并有导致转为糖尿病患者的风险[6～9]，张剑[10]研究认为，危重症患者高血糖与其病情严重程度密切相关，在140例患者中，与血糖正常组相比，病死率为13.4% vs 46.91%。由此我们可知，危重症患者发生高血糖比率较高，可导致不良临床后果，控制血糖水平是危重症患者抢救成功的关键。

1.2 危重症患者高血糖的发病机制

危重症患者高血糖的发病机制较为复杂，目前尚未完全明确，主要认为有以下发病机制：①重症患者机体本身应激反应，神经内分泌机制紊乱，导致其对血糖的调节障碍：危重症本身是个应激因素，在危重状态下，机体的自我保护作用使患者出现强烈的应激反应，导致肾上腺皮质轴及交感-肾上腺髓质激活，具有升糖作用的肾上腺激素分泌增多，血糖因此升高；儿茶酚胺类激素分泌增多，可导致胰岛B细胞受损并诱发胰岛素抵抗的产生，从而导致了高血糖[11～12]。②大量细胞因子的释放：危重症可导致机体产生强烈的免疫炎症反应，刺激机体释放大量细胞因子，如IL-6等，细胞因子的刺激可导致血糖反向调节作用增强，糖异生增加，胰岛素抵抗产生，血糖升高[13]。③外源性葡萄糖的过量输入：为保证危重症患者的能量供应，在临床中均给患者高营养治疗，若摄入糖分过多或速度过快，超过患者本身的代谢能力，均可导致血糖升高。④药物应用的影响：危重症患者往往需应用糖皮质激素、肾上腺、去甲肾上腺等药物，这些药物均有升高血糖的作用。

2 PI-3K信号通路及糖代谢调节作用

PI-3K是一种异二聚体，由 p85调节亚单位和p110催化亚单位组成，属于脂质激酶中的一种，可促进磷脂酰肌醇3位发生磷酸化。根据作用底物不同，常分三种亚型，即Ⅰ型（为ⅠA和ⅠB型）、Ⅱ型、Ⅲ型，所有亚型均具有磷酸酶活性，Ⅰ型、Ⅲ型具有内源性蛋白激酶活性，因此可以致自身或调节蛋白磷酸化，磷酸化ⅠA型可影响磷脂激酶活性。p85亚单位与受体结合后，可调节p110催化亚单位活性，p110进而磷酸化磷酸肌醇（Ptdins，PI）环上的D-3位点，激活第二信使：磷酸肌醇（3、4）P2和磷酸肌醇（3、4、5）P3。PIP3可以将蛋白激酶B（PKB）/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）聚合至细胞膜上，并且构象变化，最终促使底物蛋白磷酸化。研究表明，胰岛β细胞受体信号系统包括胰岛素受体（Insulin receptor，IR）、胰岛素受体底物（Insulin receptor substrate，IRS）家族、PI-3K及其下游的AKT或PKB，ras，raf，MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）等[14]。IR通过对PI-3K的作用，可以激活其下游的AKT/PKB信号通路，被激活后的AKT能够使各种下游底物发挥调节作用，从而调节胰岛B细胞大小、数量及胞内基因转录[15]。PI-3K还能够调控AKT/PKB水平，致其磷酸化而被激活。AKT具有两个磷酸化位点，只有当两个位点均磷酸化时AKT方能充分被活化，达到最大的活化状态。当PI-3K受到细胞外因子作用时，自身可被激活成为激活剂，进而使磷酸酰肌醇依赖激酶（PDK）变构。活化的AKT/PKB从细胞膜释放，引发细胞质内信号转导，从而发生级联反应。

研究表明，脂质激酶PI-3K在介导胰岛素代谢效应中起着关键性作用[16]。PI-3K的两个亚基：P85和P110，P85与IRS结合，P110催化细胞膜上磷脂酰肌醇（PI）的磷酸化。静息时P85抑制P110，胰岛素刺激下，IRS与P85相结合，抑制被解除，P110活化。PI-3K激活后，PIP、PIP2或磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）生成，这些产物被认为是胰岛素和其他生长因子的第二信使，与下游分子结合后向下传递信号。PIP3是介导PI-3K生物效应的主要介质，其通过介导胰岛素的代谢调节，从而调控血糖水平。PIP3可以与PI-3K下游信号分子结合，介导它们的信号转导，调节其活性等；PI-3K下游信号分子为三磷酸肌醇依赖的蛋白激酶（PDK，有PDK1及PDK2）及PKB。目前认为，PDK1及PDK2的磷酸化激活PKB，其被认为是PI-3K信号途径中的重要分子[17]，研究表明，它能够对血糖等产生生物学效应[18～19]，同时还可以介导B细胞生存，与B细胞的生长及凋亡过程密切相关[20]。目前明确的非经典的蛋白激酶C（aPKCs） 也能够被PDK激活，从而参与葡萄糖转运和蛋白质合成过程。endprint

3 危重症对PI-3K信号通路及血糖的影响

目前研究发现，危重症对 PI-3K信号通路有重要影响。张成等人[21]研究表明，危重症患者PI-3K信号通路被激活，且通过信号通路作用导致胰腺损伤，是急性重症胰腺炎的发病机制之一。PI-3K信号通路被激活，与胰岛素信号转导有密切关系，本身就可导致糖代谢异常而出现血糖升高，加上本身介导的胰腺损伤，胰岛B细胞功能下降，以及重症胰腺炎导致的炎症因子作用，血糖因此而升高。陈诚等人[22]使用PI-3K信号通路抑制剂渥曼青霉素（wortmannin）对大鼠模型进行研究表明，PI-3K抑制剂可以抑制PI-3K信号传递，降低急性重症胰腺炎大鼠IL-6等各种细胞因子的表达和转录，从而减轻重症胰腺炎胰腺本身的损伤，因此也减轻了其并发高血糖的相关作用。singh[23]对胰腺炎动物模型进行研究发现，PI-3K抑制剂wortmannin能够减轻大鼠胰腺组织水肿及坏死水平，由此认为wortmannin对抑制由PI-3K信号通路介导的胰蛋白酶原活性具有非常重要的作用，并且可以影响预后，由此说明PI-3K信号通路激活在危重症患者中的重要作用，可导致急性胰腺损伤，进而影响血糖的代谢水平。此外，目前研究[24～26]还表明，危重症患者导致的PI-3K信号通路的激活，不但对胰腺组织有重要影响，而且还会影响肺组织、肾上腺组织等，这些损伤目前认为与急性胰腺炎后的大量炎症介质损害有关[27]，相关组织损伤导致的内分泌功能失调，从而影响肾上腺激素的升糖激素的释放，亦可导致机体血糖的升高。PI-3K抑制剂具有阻断炎症细胞聚集的作用，并且能阻断损伤和抑制炎症扩散[28～30]，因此其对改善危重症患者血糖亦有一定作用。

综上所述，危重症高血糖成因复杂，目前难以用单一原因阐明其发病机理，PI-3K信号通路对糖代谢的调控作用已得到证实，研究揭示了危重症与PI-3K信号通路激活及血糖调控有密切关系，但其具体机制仍需进一步研究探讨。

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（收稿日期：2015-02-18 修回日期：2015-04-27）

（编辑：潘明志）endprint