川芎嗪联合化疗治疗中晚期肝癌的疗效及对患者BDNF水平的影响研究

徐世英，曾敬怀， 蒋英蓝， 秦春宏

(1.泸州市人民医院 药剂科，四川 泸州 646000 2.南华大学附属第二医院 普外科，湖南 衡阳 421001)



川芎嗪联合化疗治疗中晚期肝癌的疗效及对患者BDNF水平的影响研究

徐世英1，曾敬怀1， 蒋英蓝1， 秦春宏2

(1.泸州市人民医院 药剂科，四川 泸州 646000 2.南华大学附属第二医院 普外科，湖南 衡阳 421001)

目的 探讨川芎嗪联合化疗治疗中晚期肝癌的疗效及对患者脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平的影响。方法 选取2011年1月至2012年6月接受治疗的90例中晚期肝癌患者作为研究对象，按照治疗方案分为对照组42例和观察组48例。对照组给予化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)治疗，观察组在对照组基础上联合应用川芎嗪治疗。观察比较2组患者肿瘤近期疗效、长期疗效、BDNF水平及不良反应发生情况。结果 治疗后，观察组近期治疗总有效率高于对照组(83.3% vs 64.3%，P<0.05)。随访3年，对照组1年、2年和3年生存率分别为66.7%、59.5%和30.9%，观察组的分别为75.0%、66.7%和52.1%。2组患者1年、2年生存率比较差异无统计学意义，而观察组3年生存率显著高于对照组(P<0.05)。治疗后，观察组BDNF水平显著低于对照组(P<0.05)。治疗期间，2组患者肝功能恶化、腹痛腹泻、恶心呕吐、发热头痛等不良反应发生率组间比较差异无统计学意义。结论 川芎嗪联合化疗栓塞治疗中晚期肝癌疗效可靠，能够一定程度提高肿瘤近期有效率及生存率，明显降低患者BDNF水平，且不增加不良反应发生率，临床上值得进一步研究。

川芎嗪；化疗栓塞；中晚期肝癌；脑源性神经营养因子

原发性肝癌是一种常见的消化系统肿瘤，恶性程度高，在确诊后的自然生存期一般仅为2～4个月[1]。早期手术切除肿瘤病灶是该疾病最为有效的治疗手段，但肝癌起病隐匿，多数患者就诊时疾病已发展至中晚期，失去了手术的最佳时机[2]。目前，对于无法进行手术的中晚期肝癌患者，肝动脉化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)是公认的有效治疗方法，但该方法远期疗效不甚理想，有待进一步提高[3]。川芎嗪是从植物中提取的一种生物碱类化合物，具有多种抗癌作用，能够应用于多种实体肿瘤的治疗[4]。本研究旨在探讨川芎嗪联合化疗治疗中晚期肝癌的疗效及对患者血清BDNF水平的影响，以期为中晚期肝癌的治疗提供一定参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年1月～2012年6月于泸州市人民医院接受治疗的90例中晚期肝癌患者作为研究对象，按照治疗方案分为对照组42例和观察组48例。所有入院病例均符合原发性肝癌的诊断标准[5]，并经病理组织学或者细胞学检查确诊，存在可测量的肿瘤病灶，无手术治疗指征。排除活动性感染、严重脑疾病、精神疾病、合并其他肿瘤、既往有血栓性疾病等患者。对照组患者男性24例，女性18例，年龄46～64岁，平均(57.5±10.2)岁；临床分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期17例。观察组患者男性28例，女性20例，年龄47～66岁，平均(58.3±11.4)岁；临床分期：Ⅱ期27例，Ⅲ期21例。观察组和对照组性别、年龄及临床分期等基线资料差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法:对照组给予TACE治疗，具体步骤：由股动脉穿刺导管，缓慢穿插至肝动脉，进行DSA造影，充分了解肝内供血情况，然后由导管灌注5-氟尿嘧啶(山西普德药业股份有限公司，国药准字H20051113)1000 mg与奥沙利铂(浙江海正药物股份有限公司，国药准字H20093487)100 mg，随后将超液化碘油与丝裂霉素(上海新亚药业有限公司，国药准字H31020504)100 mg混合成乳化物后，将其灌入肝动脉的至肿瘤供血的分支，进行化疗栓塞治疗。本组患者中，共1次TACE者28例，共2次TACE者8例，共3次TACE者6例。观察组在对照组基础上联合应用川芎嗪治疗，具体方案：盐酸川芎嗪注射液(河南辅仁怀庆堂制药有限公司，国药准字H20003792)80 mg+生理盐水250 ml，静滴，1次/天，连续应用20 d。TACE治疗同对照组，其中共1次TACE者32例，共2次TACE者9例，共3次TACE者7例。

1.2.2 疗效评价及观察指标:参考实体瘤疗效标准[6](RECIST)评价患者的肿瘤近期疗效：完全缓解(complete remission，CR)：治疗后患者肿瘤病灶完全消失，维持时间≥4周，无新发肿瘤病灶；部分缓解(partial remission，PR)：治疗后患者肿瘤目标病灶的最大直径总和较治疗前减少至少>50%，维持时间≥4周，无新发肿瘤病灶；稳定(stable disease，SD)：治疗后患者肿瘤目标病灶最大的直径总和较治疗前减少<50%，无新发肿瘤病灶；恶化(progressive disease，PD)：治疗后患者肿瘤目标病灶最大直径总和较治疗前增加至少>25%，或者有新发肿瘤病灶出现。其中近期治疗总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。随访3年，记录1年、2年、3年生存率，比较2组患者长期疗效。治疗前后，抽取患者静脉血，采用ELISA法检测比较观察组和对照组血清BDNF水平(试剂盒购自R&D公司，美国)，并于治疗期间观察不良反应发生情况。

2 结果

2.1 近期疗效比较 治疗后，对照组CR 5例，PR 22例，SD 11例，PD 4例，总有效率为64.3%，观察组CR 8例，PR 32例，SD 6例，PD 2例，总有效率为83.3%，观察组近期治疗总有效率高于对照组，差异具有统计学意义(χ2=4.27，P=0.04)。

2.2 长期疗效比较 随访3年，对照组1年、2年和3年生存率分别为66.7%、59.5%和30.9%，观察组的分别为75.0%、66.7%和52.1%。2组患者1年、2年生存率比较差异无统计学意义，而观察组3年生存率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组长期疗效比较[ n(%)]Tab.1 Comparison of long-term efficacy between two groups[n(%)]

2.3 2组患者治疗前后BDNF水平比较 治疗前，观察组和对照组BDNF水平比较差异无统计学意义。治疗后，2组患者BDNF水平均有不同程度降低(P均<0.05)，而观察组治疗后BDNF水平明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

组别 例数治疗前治疗后对照组424763±10424015±946*观察组484708±10283217±905*#

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 不良反应比较 治疗前，对照组患者肝功能恶化5例、腹痛腹泻11例、恶心呕吐38例、发热头痛19例，观察组患者肝功能恶化7例、腹痛腹泻13例、恶心呕吐43例、发热头痛20例，2组不良反应发生率组间比较差异无统计学意义。

3 讨论

原发性肝癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，发病率和病死率高，严重威胁患者生命。遗憾的是，多数患者确诊肝癌时，疾病已经进展至中晚期，无法采取手术切除肿瘤病灶[7]。因此，如何有效治疗中晚期肝癌，延长患者生存期一直是临床上值得探讨的课题。

TACE是临床上公认的中晚期肝癌有效治疗手段，近期疗效确切[8]。研究表明[9]，肝癌组织的血液供应90%源于肝动脉，通过肝动脉灌注化疗药物能够较为特异性地杀伤肿瘤细胞。然而，在侧枝循环建立、门脉系统血液供应等因素作用下，进行TACE治疗时肿瘤细胞不能完全被杀死，残留的肿瘤细胞将成为肝癌复发及肝内转移的根源，而且残留的肿瘤组织具有丰富的血供，血管内皮细胞生长因子表达明显升高，造成肿瘤细胞增殖及侵袭能力的进一步增强，不利于疾病预后[10]。川芎嗪是从植物中提取出的一种生物碱类化合物，不仅能够抑制血管内皮细胞生长增殖、诱导血管内皮细胞、肿瘤细胞凋亡，还能够抑制肿瘤细胞血管内皮生长因子表达，从多个方面发挥抗癌作用[11]。本研究中，与TACE组相比，联合应用川芎嗪组肝癌患者近期有效率显著提高，2组1年、2年生存率无差异，但联合川芎嗪组3年生存率明显提高，表明川芎嗪能够提高TACE治疗肝癌的临床疗效，延长患者生存期，这主要与川芎嗪能够从多个方面发挥抗癌作用有关。

BDNF是一种神经营养因子，可以激活多种信号通路，与肝癌的发展、转移及复发密切相关[12]。研究显示[13]，与健康人群相比，肝癌患者血清BDNF水平升高，且该因子在肝癌细胞中表达进一步升高，可以通过促进肝癌细胞增殖、抑制肝癌细胞凋亡、激活血小板等多种途径加速疾病进展，转移及复发。因此，降低BDNF对肝癌的治疗具有重要意义。但目前关于药物治疗对肝癌患者BDNF水平影响的研究甚少。本研究中，2组患者治疗后BDNF水平均有不同程度降低，而联合应用川芎嗪组下降程度更显著，结果表明川芎嗪能够降低肝癌患者BDNF水平，这可能是该药物提高TACE的治疗疗效，延长患者生存期的一个重要作用机制。

此外，治疗期间，2组患者肝功能恶化、腹痛腹泻、恶心呕吐、发热头痛的发生率差异无统计学意义，表明川芎嗪的药物安全性好，并不增加不良反应的发生。

综上所述，川芎嗪联合化疗治疗中晚期肝癌疗效可靠，能够一定程度提高肿瘤近期有效率及生存率，明显降低患者BDNF水平，且不会增加不良反应发生率，临床上值得进一步研究。

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(编校：谭玲)

Curative efficacy of tetramethylpyrazine in combination with chemotherapy in treatment of medium and advanced liver cancer and its effects on level of BDNF

XU Shi-ying1, ZENG Jing-huai1, JIANG Ying-lan1, QIN Chun-hong2

(1.Department of Pharmacy, People’s Hospital of Luzhou, Luzhou 646000, China; 2.Department of General Surgery, The Second Affiliated Hospital of the University of South China, Hengyang 421001, China)

ObjectiveTo investigate curative efficacy of tetramethylpyrazine in combination with chemotherapy in treatment of medium and advanced liver cancer and its effects on level of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Methods90 patients of medium and advanced liver cancer who received therapy from January 2011 to June 2012 were selected as research objects. According to therapeutic schemes, those patients were divided into the control group (n=42) and the observation group (n=48). The control group was treated with transcatheter hepatic arterial chemoembolization (TACE), while the observation group was treated with tetramethylpyrazine in combination with TACE. Then, the short-term curative efficacy, long-term curative efficacy, level of BDNF and adverse reactions were compared. ResultsThe total short-term therapeutic efficacy ratio in the observation group was statistically higher than that in the control group (83.3% vs 64.3%,P<0.05). During the three-year follow-up, the one-year and two-year survival rate in the observation group was statistically same with that in the control group respectively (75.0% vs 66.7%, 66.7% vs 59.5%), while the three-year survival rate was statistically higher than that in the control group (52.1% vs 30.9%,P<0.05). After treatment, in comparison with the control group, level of BDNF in the observation group was statistically lower(P<0.05). During treatment, incidences of liver function deterioration, abdo minal pain and diarrhea, nausea and vomiting, fever and headache in two groups were statistically same.ConclusionTetramethylpyrazine in combination with TACE is effective for medium and advanced liver cancer, which can increase short-term and survival rate to some extent, significantly reduce level of BDNF with not increasing incidence of adverse reactions.

tetramethylpyrazine; transcatheter hepatic arterial chemoembolization; medium and advanced liver cancer; brain-derived neurotrophic factor

国家自然科学基金资助项目(81172365)

徐世英，女，专科，主管药师，研究方向：消化肿瘤的药物治疗，E-mail：fangm7601@163.com。

R735.7

A

1005-1678(2015)09-0133-03