氨茶碱与喷托维林对老年睡眠呼吸暂停综合征患者血清CRP、单核细胞趋化蛋白1及血清免疫因子的影响研究

展宏刚，贺伟，孙淑娟

(1.山东大学 药学院，山东 济南 250012；2.山东省泰山疗养院 药剂科，山东 泰安 271000；3.山东大学附属千佛山医院 药剂科，山东 济南 250014)



氨茶碱与喷托维林对老年睡眠呼吸暂停综合征患者血清CRP、单核细胞趋化蛋白1及血清免疫因子的影响研究

展宏刚1,2，贺伟2，孙淑娟3Δ

(1.山东大学 药学院，山东 济南 250012；2.山东省泰山疗养院 药剂科，山东 泰安 271000；3.山东大学附属千佛山医院 药剂科，山东 济南 250014)

目的 探讨氨茶碱与喷托维林对老年睡眠呼吸暂停综合征患者血清C反应蛋白(CRP)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)及血清免疫因子的影响。方法 收集老年睡眠呼吸暂停综合征患者112例，按照就诊先后顺序分为实验组和对照组，每组各56例，对照组患者给予盐酸罗格列酮片、三贝苎鼾胶囊，实验组患者在对照组的基础上给予氨茶碱片与枸橼酸喷托维林片。随诊3个月，比较治疗前后2组患者血清C反应蛋白(C creative protein，CRP)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotaxis protein 1，MCP-1)、白细胞介素-4(interleukin -4，IL-4)、白细胞介素-8(interleukin -8，IL-8)、白细胞介素-10(interleukin -10，IL-10)及干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)。结果 治疗结束后与对照组相比，实验组患者血清CRP、 MCP-1、IL-8、IFN-γ水平较低(P<0.05)；IL-4及IL-10水平较高(P<0.05)。结论 氨茶碱与喷托维林能够有效治疗老年睡眠呼吸暂停综合征及其并发症，推测其机制可能与降低患者血清CRP、MCP-1、IL-8、IFN-γ水平，升高IL-4及IL-10水平有关。

睡眠呼吸暂停综合征；氨茶碱；喷托维林；CRP；MCP-1；免疫因子

睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea syndrome，SAS)是指在连续7 h睡眠中发生呼吸暂停的次数在30次以上，且每次气流中止时间超过10 s，或者平均每小时发生低通气次数大于5次而引发的慢性低氧血症及高碳酸血症的一种临床综合征[1]。它是仅次于失眠的第二大睡眠障碍疾患[2]，与心脑血管疾病、呼吸衰竭及高血压等疾病的发生密切相关，严重者甚至可以导致死亡。曾有国外研究报道，SAS在一般人群中的发病率约为2%～4%[3]，且其发病率随着年龄增长而增加，在老年人中发发病率高达40%。目前临床上多采用盐酸罗格列酮片联合三贝苎鼾胶囊治疗睡眠呼吸暂停综合征，但对老年性的睡眠呼吸暂停综合征，其治疗效果一般。茶碱是嘌呤受体阻滞剂，能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用，促进气管纤毛涤除作用，减轻支气管黏膜水肿，能增强膈肌收缩力，有助于改善呼吸功能[4]。但氨茶碱联合喷托维林治疗老年睡眠呼吸暂停综合征尚缺乏有说服力的大规模临床试验，需要人们继续进行深入的研究。本研究探究氨茶碱联合喷托维林对老年睡眠呼吸暂停综合征患者血清C反应蛋白(C creative protein，CRP)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotaxis protein 1，MCP-1)、白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)及γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)水平的影响及其作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2014年7月～2015年7月入住山东省泰山疗养院呼吸科病房老年呼吸暂停综合征患者112例，男性62例，女性50例，年龄64～78岁，平均年龄(65.38±8.23)岁，按照就诊先后顺序，随机分配为治疗组与对照组，其中治疗组56例，男性30例，女性26例，年龄63～78岁，平均年龄(66.45±8.58)岁；对照组56例，男性32例，女性24例，年龄62～76岁，平均年龄(64.82±8.11)岁。2组患者的性别、年龄等一般情况进行比较，差异无统计学意义，具有可比性。

纳入标准：符合《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》[5]：检查每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次以上，或睡眠呼吸暂停和低通气指数≥5次/小时；患者年龄≥60岁；对研究中使用的药物无过敏史；患者自愿参加本次研究并签署知情同意书。实验经过本院伦理委员会的审批。

排除标准：不符合2013年中国睡眠研究协会老年呼吸暂停综合征的诊断标准；合并严重感染或肝肾功能不全；一个月内使用过对激素类药物者；年龄<60岁；老年痴呆或精神病患者；患者依从性差，不配合实验。以上2组均随访3个月。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组：口服盐酸罗格列酮片(上海中西三维药业有限公司，国药准字H20041536)4 mg/kg，分2次口服，三贝苎鼾胶囊(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20080256)3粒/次，3次/天；实验组：在对照组的治疗基础上给予氨茶碱片(辰欣药业股份有限公司，国药准字H37021896)100 mg/次，3次/天，枸橼酸喷托维林片(上海金不换兰考制药有限公司，国药准字H41025304)25 mg/次，2次/天。 所有患者均给予生活起居指导，包括垫高枕头，尽量采用侧卧位睡眠、减肥、戒烟酒等。2组患者均住院治疗15 d，出院后于第3个月门诊复诊时复查各项指标。

1.2.2 观察指标及方法：2组患者于治疗前以及治疗后采集5 mL空腹静脉血。血清CRP、MCP-1、IL-4、IL-8、IL-10及IFN-γ水平测定均采用双抗体夹心酶联免疫吸附测定(ELASA)法，使用FX-6MG酶联免疫光谱分析仪，所有试剂盒均由深圳市豪地华拓生物科技有限公司生产。检测方法严格按照试剂盒说明书进行，并严格按照仪器操作规程进行操作和质控。

2 结果

2.1 治疗前后2组患者血清CRP水平比较 治疗后，2组患者血清CRP、MCP-1水平与治疗前相比均明显降低(P<0.05)；与对照组比较，实验组患者的血清CRP、MCP-1水平明显较低(P<0.05)。见表1。

组别 例数时间CRP(mg/L)MCP-1(ng/L)对照组56治疗前5.14±0.7296.28±12.04治疗后3.98±0.52*78.39±9.37*实验组56治疗前5.15±0.7998.34±11.56治疗后2.62±0.36*#60.86±7.73*#

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 治疗前后2组患者血清IL-4、IL-8、IL-10及IFN-γ水平比较 治疗后，2组患者血清IL-8及IFN-γ水平与治疗前相比均明显降低，IL-4及IL-10明显升高(P<0.05)；与对照组比较，实验组患者的血清IL-8及IFN-γ水平明显较低，IL-4及IL-10明显较高(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者IL-4、IL-8、IL-10及IFN-γ水平比较Tab.2 Comparison of IL-4,IL-8,IL-10,IFN-γ pre- and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

仅次于失眠的第二大睡眠障碍疾患-睡眠呼吸暂停综合征是一种慢性疾病，可引起严重的低氧血症及睡眠紊乱。其临床特点是患者在睡眠状态中反复发生短暂的呼吸停止和(或)低通气，伴随血氧饱和度不同程度下降及代谢性酸中毒，导致睡眠结构发生紊乱，如夜间经常发生憋气甚至憋醒，白天嗜睡、昏睡，记忆力下降等，给患者的生活以及工作带来了诸多不便，甚至还可对患者的身体健康产生一系列影响。已有研究表明10%～20%的老年睡眠呼吸暂停综合征患者会出现肺动脉高压，且当合并慢性阻塞性肺疾病时，表现更为明显，甚至出现右心功能衰竭。目前临床上多主张采用盐酸罗格列酮片联合三贝苎鼾胶囊治疗睡眠呼吸暂停综合征[6]，但对老年性的睡眠呼吸暂停综合征，其治疗效果一般。氨茶碱中的主要有效成分茶碱能有效增强膈肌收缩力[7]，而喷托维林能够使支气管平滑肌松弛，降低气道阻力，呼吸功能因此能得到改善。

从本实验结果可以看出，与对照组比较，实验组患者的血清CRP水平明显较低(P<0.05)，证实了氨茶碱与喷托维林对老年呼吸暂停综合征患者炎症反应有很好的改善功能。血清CRP是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性相蛋白，现作为急性感染的敏感指标之一[8]。睡眠呼吸暂停综合征患者的炎性细胞因子在一定免疫因子的作用下普遍升高，继而影响抗炎细胞因子，使其增加，从而影响患者心血管功能。因此，血清CRP水平的下降可以表明氨茶碱与喷托维林能改善老年呼吸暂停综合征病情，防止病情继续恶化。

MCP-1含有76 个氨基酸残基的碱性蛋白，由于在细胞中表达时糖基化程度不同，其产生的分子量亦不相同。缺氧条件下可以诱导机体产生MCP-1，进而刺激血液中的单核细胞，并与之特异性结合后在血管内皮细胞中聚集，形成泡沫细胞，导致动脉粥样硬化，对心血管疾病的发生发展有重要的影响，有研究表明，单核细胞趋化蛋白1在血清中的含量与心血管的发病率正相关[9]。根据本次实验结果，与对照组比较，实验组患者的血清MCP-1水平明显较低(P<0.05)，表明氨茶碱与喷托维林能够改善患者的呼吸功能，减少动脉粥样硬化的发生，达到治疗老年性呼吸暂停综合征及其并发症的作用。

本研究发现，与对照组比较，实验组患者的血清IL-8及IFN-γ水平明显较低，IL-4及IL-10明显较高(P<0.05)。Th1亚群主要分泌IL-8、IFN-γ等细胞因子；而Th2亚群主要分泌IL-4、IL-10等细胞因子。Th1亚群主要参与细胞免疫，而Th2亚群则主要参与体液免疫[10]。正常人Th1/Th2 类细胞因子相互依存和制约，保持动态平衡，维持机体正常的免疫功能。失衡会导致内皮损伤，促进心血管疾病的发生。缺氧是引发睡眠呼吸暂停综合征最重要的因素，一旦人体发生缺氧情况，会对血清中IL-10、 IL-4的产生发挥抑制作用，并刺激IFN-γ和IL-8 的生成，导致患者出现心血管疾病，使病情恶化，说明氨茶碱与喷托维林能有有效防止老年睡眠呼吸暂停综合征的病情恶化。

本实验通过对112例老年呼吸暂停综合征患者血清CRP、MCP-1、IL-4、IL-8、IL-10及IFN-γ水平的检测结果进行分析，证实了氨茶碱与喷托维林能够显著改善老年呼吸暂停综合征患者临床症状，起到治疗效果，对临床有指导意义。在下一步研究中，将进行分子机制方面的研究，为本实验所反映的现象做出进一步论证和分析。

[1] 刘大波. 儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合征[J].实用医学杂志，2003，19(8)： 824-826.

[2] 付桂玲，刘颖，刘艳骄，等. 睡眠呼吸暂停综合征中西医治疗概况[J].北京中医药，2010，29(6)： 472-475.

[3] 封彦凤. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并高血压的治疗[D].石家庄：河北医科大学，2007.

[4] 李俊，李保红，孔庆华. 纳洛酮和氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效比较[J].中华现代中西医杂志，2005，3(5)： 415-416.

[5] 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(基层版)写作组. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(基层版)[J].中国呼吸与危重监护杂志，2015，14(4)：398-405.

[6] 李宜通. 祛瘀化痰法治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的初步疗效评价[D].北京：北京中医药大学，2013.

[7] 黄一明. 小剂量氨茶碱持续泵入治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效[J].当代医学，2014，20(18)： 140.

[8] 贺安吉. C 反应蛋白用于预测不稳定型心绞痛及急性心肌梗死预后疗效观察[J].当代医学，2014，20(8)： 31-32.

[9] 崔盼盼. 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征血浆白介素-18和单核细胞趋化蛋白-1水平的观察及其临床意义[D].济南：山东大学，2012.

[10] 卢艳萍. 氨茶碱对哮喘患者外周血Th1/Th2细胞亚群的调节作用和疗效观察[J].海峡药学，2009，21(2)：85-87.

(编校：谭玲)

Effect of aminophylline and pentoxyverine on serum CRP, MCP-1 and immune factors in elderly patients with sleep apnea syndrome

ZHAN Hong-gang1,2, HE Wei2, SUN Shu-juan3Δ

(1.School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Ji’nan 250012, China; 2. Department of Pharmacy, Taishan Sanatorium of Shandong Province, Taian 271000, China; 3. Department of Pharmacy, Qianfoshan Hospital Affiliated of Shandong University, Ji’nan 250014, China)

ObjectiveTo investigate the effect of aminophylline and pentoxyverine on serum CRP, monocyte chemotaxis protein 1(MCP-1) and serum immune factors in elderly patients with sleep apnea syndrome.Methods112 elderly patients with apnea syndrome were divided into the control group and the experiment group by order of medical treatment and 56 cases in each group. The control group were treated by rosiglitazone hydrochloride tablets and bay three ramie snore capsule and the experiment group were treated on the control group with Aminophylline Tablets and Pentoxyverine Citrate Tablets. Follow up 3 months, the CRP, MCP-1,IFN-γ,IL-4,IL-8 and IL-10 were tested and compared. ResultsCompared with the control group after treatment, the CRP,MCP-1,IFN-γ and IL-8 level were lower(P<0.05),the IL-4 and IL-10 level were higher(P<0.05). Conclusion Aminophylline and pentoxyverine can be effective in treatment of elderly patients with apnea syndrome and its complications, suggesting that the mechanism may be related to reduce the patients serum CRP, MCP-1, IL-8 and IFNγ - levels, is related to the increasing of the levels of IL-4, IL-10.

sleep apnea syndrome; aminophylline; pentoxyverine; C creative protein; monocyte chemotaxis protein 1; immune factors

山东省科技发展计划课题、中医药局课题(2013GSF11848, 2013-196)

展宏刚，男，本科，主管药师，研究方向：老年人临床合理用药研究，E-mail zhhgang@126.com；孙淑娟，通信作者，女，博士，主任药师，研究方向：抗真菌耐药方法与机制研究，E-mail：sunshujuan888@163.com。

R969

A

1005-1678(2015)12-0070-03