利培酮对海洛因依赖复吸者S100B蛋白的影响及干预治疗的疗效

王国志,赵宝祥

(1.青海红十字医院 药学部，青海 西宁 810000；2.山东省医学科学院，山东 济南 250100)



利培酮对海洛因依赖复吸者S100B蛋白的影响及干预治疗的疗效

王国志1,赵宝祥2

(1.青海红十字医院 药学部，青海 西宁 810000；2.山东省医学科学院，山东 济南 250100)

目的 探讨利培酮对海洛因依赖者S100B蛋白的影响及对复吸的疗效研究。方法 以2014年1月～2014年3月期间在青海省西宁市第二看守戒毒所海洛因依赖者70例为研究对象，有3例患者脱失，随机分为对照组(n=33)和试验组(n=34)，均给予脱毒治疗10d，5d康复治疗，试验组同时给予利培酮干预治疗。比较2组海洛因心理渴求、复吸及不良反应发生情况，同时ELISA测定血清中S100B蛋白浓度，分析利培酮对S100B蛋白水平的影响与疗效。结果 2组患者入院时对海洛因渴求程度无显著差异，经戒毒治疗后，试验组于出院时、出院后1 m、出院后3 m对海洛因的心理渴求程度均显著低于对照组，差异均有统计学意义(P=0.013，P=0.008，P=0.005)。出院后3 m内2组复吸情况差异有统计学意义(P=0.003)，试验组的复吸率(11.8%)显著低于对照组(54.5%)；且2组内不同海洛因渴求程度组间复吸情况的差异均有统计学意义(P=0.005，P=0.008)。试验组患者血清中S100B蛋白水平在出院、出院1 m、出院3 m各时间段均低于对照组患者，经比较差异具有统计学意义(P<0.05)；试验组失眠5例，头痛3例，口干3例，轻度椎体外系症状2例，症状均较轻且于停药后自行缓解，对照组无以上不良反应发生。结论 利培酮干预是较为安全有效的防止海洛因依赖者复吸的手段，其机制可能和降低血清中S100B蛋白水平有关，但其在海洛因戒毒治疗中的临床应用仍需进一步的研究。

海洛因；利培酮；复吸；S100B蛋白；疗效

海洛因是我国流行极广、成瘾性极强的毒品，严重危害家庭和社会的稳定性[1]。目前治疗海洛因毒性作用的措施有很多，然而防止海洛因复吸的有效方法却很少[2]。海洛因成瘾的机制较为复杂且不确切，其与生理依赖和心理依赖有重要关系[3]。目前的戒毒手段主要针对生物学机制较明确的生理性依赖，而对机制不十分明确的心理性依赖的治疗缺乏有效的干预措施，这也可能是海洛因脱毒治疗后复吸率久高不降的原因[3]。利培酮是一种新型的非典型抗精神病药，学者认为其可能通过竞争多巴胺(dopamine，DA)受体和5羟色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)受体，降低DA与5-HT效应等作用，降低海洛因成瘾者对阿片类药物的心理渴求程度，从而达到防止复吸的作用[4]。国内外研究表明，精神失控患者可能存在神经胶质细胞的功能改变导致细胞破碎，释放出S100B蛋白。S100B蛋白在大脑中对神经元正常结构维持，能量代谢、神经元间信息传递及细胞内信息传导发挥重要作用，含量高会损伤神经细胞，影响患者的认知能力[5]。鉴于目前其效果尚不确切且国内外缺乏相关研究与报道，本文在海洛因戒毒治疗中采用精神性药物利培酮干预治疗，以探讨其对海洛因依赖者复吸的疗效及和血清中S100B蛋白水平的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以青海省西宁市第二看守戒毒所2014年1月～2014年3月期间接收的海洛因依赖患者70例为研究对象。70例患者中有3例脱失，脱失原因：2例患者因入院期间有偷吸行为、1例患者自动终止治疗，不计入统计分析。剩余67例均完成全部研究，对照组33例，其中男性19例，女性14例，年龄范围18～58岁，平均(31.5±7.2)岁，海洛因滥用病史2～14年，平均(8.4±5.3)年；试验组34例，其中男性21例，女性13例，年龄范围17～60岁，平均(32.8±7.4)岁，海洛因滥用病史2～15年，平均(8.9±4.3)年；2组患者在性别比例，年龄范围及滥用病史等资料比较差异无统计学意义。纳入标准：海洛因依赖的诊断符合美国精神疾病诊断标准(diagnostic and statistical manual of mental disorders-IV，DSM-IV)阿片类物质依赖的诊断标准中重度依赖者；血、尿常规及肝肾功能检查均正常者；有戒毒意愿，依从性较好，且配合本次研究者。排除标准：偷吸者；有重型精神病病史者；同时服用其他药物者；对本组研究药物过敏者。试验前均签署知情同意书且经青海省西宁市第二看守戒毒所伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：2组均接受阿片受体激动剂脱毒疗法(盐酸丁丙诺啡舌下片，青海制药厂有限公司生产，国药准字H10970146)10 d，以保证脱毒完全。前3天每天给药3～7 mg，分3次服用；第4天开始减为2次/天，剂量不变；第6天开始给药2次/天，剂量减为原剂量1/2～2/3；第8天改为1次/天，第11天停药。停药后继续住院康复治疗5 d。试验组同时每天服用利培酮口腔崩解片(吉林省西点药业科技发展股份有限公司生产，国药准字H20060283)。2 mg，分早晚服用，连续15 d。出院时所有患者尿海洛因检测均呈阴性，试验组继续以原剂量的利培酮维持治疗1 m，随访3 m。S100B蛋白ELISA试剂盒(上海百蕊生物科技有限公司，批号XF00178B)；DENLEY DRAGON公司提供Wellscan MK2型酶联检测仪。

1.2.2 评价指标：分别评价患者入院、出院、出院后1 m、出院后3 m此4个时点海洛因的心理渴求程度。记录入院到出院后3 m内的不良反应发生情况及出院后复吸情况。海洛因渴求程度评价采用刘克菊等编制的渴求量表[6]，按得分将心理渴求分为：无(<50分)、轻度(50～99分)、中度(100～149分)和重度(>150分)；结合患者本身吸食情况以及查阅相关文献[7]得到复吸评价标准：①无：患者在入院3 m内未出现复吸；②偶尔：患者在入院3 m内出现10次以下为偶尔复吸；③复吸：患者在入院3 m内平均每3 d复吸1次为复吸。复吸率=(偶尔复吸例数+复吸例数)/总例数×100%。

1.2.3 2组患者血清S100B蛋白测定：对2组患者在入院时、出院时、出院1 m、出院3 m取空腹静脉血4 mL，迅速离心 (3000 r/min，10 min)，分离血清，-80 ℃冰箱冻存。测定前室温条件下解冻血清，离心取上清液进行纤维过滤透析，采用ELISA双抗体夹心法检测S100B蛋白含量(严格按照说明书操作步骤实施)，使用酶联检测仪490 nm波长处测定标本OD值。

2 结果

2.1 治疗后海洛因心理渴求程度 经Wilcoxon秩和检验分析，2组患者入院时对海洛因渴求程度无显著差异，经戒毒治疗后，试验组于出院时、出院后1 m、出院后3 m对海洛因的心理渴求程度均显著低于对照组，差异均有统计学意义(P=0.013，P=0.008，P=0.005)，见表1。

表1 海洛因患者对海洛因渴求情况Tab.1 The craving condition for heroin

2.2 复吸情况 随访出院后3 m内的复吸情况显示，采用卡方检验试验组复吸率(11.8%)显著低于对照组(54.5%)，且2组间差异有统计学意义(P=0.003)。对照组和试验组对海洛因渴求程度为无和轻度者，出院后均未复吸；对照组的中、重度渴求者中仅3例无复吸，试验组有1例无复吸，其余出院后均复吸；2组内分别行Kruskal-Wallis秩和检验，发现不同海洛因渴求程度组间复吸情况的差异均有统计学意义(P=0.005，P=0.008)，见表2。

表2 2组海洛因复吸情况比较Tab.2 Comparison of relapse condition between two groups

2.3 2组患者在不同时间段血清中S100B平均水平比较 比较2组患者各时间段血清中S100B平均水平，发现入院时2组患者血清中S100B平均水平比较无统计学意义；经治疗后试验组患者在出院、出院1 m、出院3 m的3个时间段血清中S100B平均水平和对照组经统计学比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组患者在不同时间段血清中S100B平均水平比较(μg/L)Tab.3 Comparison of the average level of S100B in different time periods in serum of different groups(μg/L)

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.4 安全性评价 服用利培酮后的不良反应主要有失眠5例，头痛3例，口干3例，轻度椎体外系症状(如肌紧张、震颤、僵直等)2例，对照组无上述症状。所有症状均能耐受，停药后均可自行缓解，未予特殊处理。出院后1月复查尿、血常规和肝肾功能，均未见有临床意义的改变。

3 讨论

海洛因成瘾的机制较为复杂，复吸率高达60%，普遍认为其与生理依赖和心理依赖有关[8]。张爱景等[9]对海洛因依赖脱毒后的心理状况调查结果显示，脱毒后患者的躯体化症状、抑郁、焦虑、恐惧等情绪显著高于常模，吸食海洛因后以上不良情绪可有效缓解。大多学者亦认为心理渴求是海洛因依赖患者脱毒治疗后复吸的重要因素之一，渴求与皮质-苍白球-纹状体环路增强、多巴胺神经递质增加有关，此环路与神经递质不仅与海洛因的奖赏效应有关，亦与海洛因的记忆和异常学习功能密切相关[10-11]。利培酮是一种新型的非典型抗精神病药，为选择性的单胺能受体拮抗剂，与D2受体、5-HT等受体有很高的亲和性，且对抑郁、焦虑、负罪感等负性情绪有较好的效果[12-13]。有学者认为可以通过利培酮对D2受体和5-HT受体的联合拮抗作用以及对不良情绪的抑制作用，从而降低海洛因患者对毒品的心理渴求，达到防止复吸的治疗效果[14]。研究认为，S100B蛋白可能与认知功能有关，其机制可能与影响5-HT功能有关。有研究认为S100B蛋白在高水平能损害神经细胞，其生理水平是5-HT能神经元的营养因子之一，对5-HT能促进神经元分化和生长[15]。

本研究显示，2组患者入院时对海洛因渴求程度无明显差异，经戒毒治疗后，试验组于出院时、出院后1 m、出院后3 m对海洛因的心理渴求程度均明显低于对照组(P<0.05)，且其出院后3 m内复吸率(11.8%)亦明显低于对照组(54.5%)(P<0.05)。进一步调查发现，出院时所有患者的尿检显示海洛因阴性，血、尿常规和肝肾功能检查均正常，达到了生理性脱毒标准[16]；治疗后海洛因渴求程度为无和轻度的患者，出院后均未再吸食海洛因，78.6%中度渴求和91.7%重度渴求的患者出院后复吸海洛因，由此我们认为心理渴求是海洛因依赖患者戒毒治疗后复吸的重要原因，同时比较2组患者血清中S100B蛋白水平，发现S100B蛋白水平低，患者的复吸率也低，说明S100B蛋白与患者复吸率有一定关系。利培酮可能通过降低血清中 S100B水平，提高患者的认知能力而起到降低心理渴求的作用，从而降低脱毒治疗后的复吸率。有研究报道，海洛因依赖者常伴有明显的焦虑、抑郁等情绪，吸食后可明显缓解，而利培酮能有效减轻抑郁、焦虑、负罪感等负性情绪，亦可能是其有效降低复吸率的重要原因[17-18]。赖苗军等[19]的动物实验显示，不同浓度利培酮处理后，实验鼠2 h内条件性线索激发的海洛因觅药行为明显受抑制，亦支持利培酮能防止海洛因依赖者脱毒治疗后复吸这一观点。本研究还显示，服用利培酮后的不良反应主要为失眠、头痛、口干及轻度椎体外系反应，不良反应较轻且均可自行缓解，是一种较为安全的干预方法。

综上所述，本研究证实利培酮能有效降低海洛因依赖者脱毒治疗后的心理渴求和复吸率，降低患者血清中S100B蛋白水平，且不良反应较轻，是较为安全有效的干预手段，值得进一步深入研究。

[1] Mercer T.Aristotle on drugs[J].New Bioeth,2013,19(2):84-96.

[2] Kayal RA,Elias WY,Alharthi KJ,et al.Illicit drug abuse affects periodontal health status[J].Saudi Med J,2014,35(7):724-728.

[3] 陈泽华，陈少琴，邱清娟，等.美沙酮维持治疗前后患者的认知调查及行为分析[J].黑龙江医学，2013，37(5)：321-324.

[4] Bogaisky M.Galantamine versus risperidone treatment of neuropsychiatric symptoms in patients with probable dementia:an open randomized trial[J].Am J Geriatr Psychiatry,2014,22(9):951.

[ 5] Griffin WS,Stanley EC,Ling C,et al,Brain interleukin 1and S-100 immunoreactivity are elevated in Down syndromeand A lzhei mer disease[J].Proc Natl Acad Sci USA,1989,86:7611-7619.

[6] 刘克菊，郝伟，张瑞岭.海洛因渴求问卷的初步编制[J].中国心理卫生杂志，2006，20(1)：23-27.

[7] 曾景川，卢玉明，廖宪柱.系统康复训练对降低海洛因复吸率的观察研究[J].中国药物滥用防治杂志,2014,20(1):5-8.

[8] 王永萍，尤加永，赵长银.利培酮联合帕罗西汀治疗慢性精神分裂症阴性症状[J].临床精神医学杂志，2012，22(5)：341-343.

[9] 张爱景，杨荷叶，张玉娟.海洛因依赖脱毒后的心理状况[J].中国临床康复，2004，8(21)：4300.

[10] 范成路，赵敏，杜江，等.环境线索对戒断期海洛因依赖者神经电生理的影响[J].中华精神科杂志，2009，42(2)：102-105.

[11] Chao MR,Fragou D,Zanos P,et al.Epigenetically modified nucleotides in chronic heroin and cocaine treated mice[J].Toxicol Lett,2014,229(3):451-457.

参考文献

[12] Alam Mehrjerdi Z,Abarashi Z,Mansoori S,et al.Methamphetamine use among Iranian heroin kerack-dependent women:implications for treatment[J].Int J High Risk Behav Addict,2013,2(1):15-21.

[13] 钟慧军，彭亮，徐惠娟，等.多巴胺受体基因多态性与海洛因依赖的关联性研究[J].中国现代医学杂志，2012，22(17)：44-48.

[14] Silva-Torres LA,Lyvia Alvarez J,Ortiz JG,et al.Toxic effects of xylazine on endothelial cells in combination with cocaine and 6-monoacetylmorphine[J].Toxicol In Vitro,2014,28(7):1312-1319.

[15] Eriksen JL,Druse MJ .Potential involve ment of S100B in the protective effects of a serotonin-1a agonist on ethanol-treated astrocytes[J].Brain Res,2001,128(2):157-164.

[16] 刘霞，梁文妹.海洛因依赖对大鼠回肠5-羟色胺、生长抑素及P物质免疫反应细胞的影响[J].解剖学杂志，2012，35(1)：23-26.

[17] 王儒芳.从负性情绪记忆调控角度探索心理干预海洛因戒毒的新思路[J].辽宁中医杂志，2012，39(8)：1492-1494.

[18] 杨玉祥，刘新民，李秀，等.海洛因依赖者心理健康在戒毒次数上的变化规律及其影响因素分析[J].中国当代医药，2013，20(6)：6-8.

[19] 赖苗军，孙安娜，唐甩恩，等.利培酮慢性给药对条件性线索激发大鼠海洛因觅食行为的影响[J].中国药理通讯，2008，25(3)：39.

(编校：王俨俨，谭玲)

Effect of risperidone on S100B protein and its intervention on relapse of heroin addicts

WANG Guo-zhi1,ZHAO Bao-xiang2

(1.Department of Pharmacy, Qinghai Red Cross Hospital, Xining 810000, China; 2.Shandong Academy of Medical Science, Ji’nan 250100, China)

ObjectiveTo investigate the effect of risperidone on S100B protein and its intervention on the relapse of heroin addicts.MethodsFrom January 2014 to March 2014, 70 cases heroin addicts in the second detection center in Xining were selected as objects, three patients dropped out, and the left were randomly divided into control group(n=33) and experimental group(n=34) , which were given detoxification for 10 days, rehabilitation for 5 days, while the experimental group were given risperidone intervention. The condition of craving degree for heroin, relapse and incidence of adverse reactions between two groups were compared. Serum S100B protein levels were detected by ELISA. The efficacy of risperidone was analyzed.ResultsThe craving degree for heroin between two groups was of no significant differences, after drug treatment, the craving degree for heroin of experimental group were significantly lower than those of control group at the time-point of hospital discharge, 1 months after discharging and 3 months after discharging(P=0.013,P=0.008,P=0.005). The differences of relapse condition between two groups in 3 months after discharging were statistically significant (P=0.003), the relapse incidence of experimental group(11.8%) was significant lower than that of control group(54.5%). Besides, the differences of relapse condition among different craving degree groups were statistically significant in two groups respectively(P=0.005,P=0.008). Serum S100B protein levels of experimental group,in different periods were lower than those of control group, with statistical significance(P<0.05); There were 5 cases of insomnia, 3 cases of headache, 3 cases of thirsty, 2 cases of mild extrapyramidal symptoms in test group, but all above were mild and relieved on their own after withdrawal, no similar symptoms were observed in control group.ConclusionRisperidone intervention is a safe and effective method to prevent heroin addicts from relapsing, it maybe with the mechanism of reducing the levels of serum S100B protein, but it needs further research and efforts to put it in clinical applications of herion addiction treatment.

heroin; risperidone; relapse;S100B protein; efficacy

山东省自然科学基金项目(Z2008B10)

王国志，男，本科，主管药师，研究方向：药物临床实用，E-mail：1210697028@qq.com。

R373.2

A

1005-1678(2015)03-0106-03