枸橼酸抗凝在高危出血患者连续性静脉-静脉血液滤过中的应用

毕伟红，张艳玲

（绵阳市第三人民医院肾内科，四川621000）

枸橼酸抗凝在高危出血患者连续性静脉-静脉血液滤过中的应用

毕伟红，张艳玲

（绵阳市第三人民医院肾内科，四川621000）

目的观察局部枸橼酸抗凝（RCA）应用于高危出血患者连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）的疗效及安全性。方法选择2012年6月至2014年6月在该院行血液净化治疗中有出血倾向（血小板明显减少或凝血功能异常）的患者45例，排除肝功能异常及低氧血症患者，将其分为RCA组24例和无肝素CVVH组（对照组）21例。监测两组患者血气分析、电解质、游离钙、凝血功能等，观察体外循环凝血情况。结果RCA组治疗中两泵间活化部分凝血活酶时间（APTT）较治疗前延长，差异均有统计学意义（P＜0.05）；RCA组两泵间游离钙水平在治疗2、4、6 h时明显低于同时间点的体内血游离钙水平，差异均有统计学意义（P＜0.05），且RCA组在治疗过程中无一例严重低钙血症患者出现。RCA组和对照组患者治疗后碳酸氢根均较治疗前升高，而肌酐水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。RCA组透析器凝血程度达0～1级者明显高于对照组，而2～3级者明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；RCA组静脉壶凝血的发生率较对照组明显减少，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论高危出血患者行CVVH时，枸橼酸抗凝安全有效，值得在临床上推广应用。

柠檬酸盐类；抗凝药；出血；静脉；血液滤过

高危出血患者行血液净化治疗时，其抗凝方式的选择是近年来学者们探讨较多的一个问题。为了防止出血并发症的发生，人们尝试了许多抗凝方法，如：鱼精蛋白中和肝素的局部肝素法、无肝素法、前列环素、重组水蛭素等，但均有一定的局限性。近年来，枸橼酸抗凝成为一种新的抗凝方式，国内外学者均报道其具有优于或等同于肝素或低分子肝素的抗凝作用[1-2]。本研究以枸橼酸-葡萄糖抗凝溶液A（ACD-A）作为抗凝剂应用于高危出血患者连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）治疗，通过对比无肝素抗凝法的体外循环凝血情况及治疗前后系统凝血功能、酸碱状态、电解质变化等，进一步探讨其有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年6月至2014年6月在本院行血液净化治疗有出血倾向（血小板明显减少或凝血功能异常）的患者45例，排除肝功能异常及低氧血症患者，分为局部枸橼酸抗凝（RCA）组24例和无肝素CVVH组（对照组）21例。RCA组患者中男14例，女10例；年龄21～82岁，平均（44.2±16.3）岁；急性肾功能衰竭10例（重症急性胰腺炎6例，多系统器官功能衰竭1例，颅内出血3例），慢性肾功能衰竭14例（慢性肾炎5例，糖尿病肾病4例，高血压肾损害1例，多囊肾1例，痛风性肾损害1例，原因不明2例）。对照组患者中男11例，女10例；年龄19～80岁，平均（43.5±15.9）岁；急性肾功能衰竭8例（重症急性胰腺炎5例，颅内出血2例，多系统器管功能衰竭1例），慢性肾功能衰竭13例（慢性肾炎5例，糖尿病肾病3例，高血压肾损害3例，狼疮性肾炎 1例，原因不明 1例）。两组患者性别、年龄、急/慢性肾功能衰竭构成比及治疗前活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、血肌酐、急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHEⅡ）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前基线资料比较（±s）

表1 两组患者治疗前基线资料比较（±s）

组别APACHⅡ分值（分）24 21 n APTT（s）RCA组对照组38.1±15.2 41.2±16.4 1.6±0.5 1.7±0.7 INR 血肌酐（μmol/L）678.0±231.5 652.0±225.7 17.6±8.7 16.7±5.3

1.2 方法

1.2.1 CVVH与抗凝方法 两组患者均采用CVVH治疗模式，并采用股静脉或颈内静脉建立血管通路，仪器为美国百特AquariusCRRT机或德国费森尤斯MultifiltrateCRRT机，AV600滤器（聚砜膜，膜面积1.4 m2，费森尤斯医药用品有限公司）或HF-1200滤器（聚砜膜，膜面积1.25 m2，美国百特医疗用品有限公司），血流速度为150～250 mL/min，置换液A液为商品化血液滤过置换基础液（成都青山利康公司），B液为5%碳酸氢钠。置换液A液采用前稀释方式输入，速度为35 mL/（kg·h），B液以150 mL/（kg·h）从外周静脉泵入，根据监测的血气分析调整B液的泵入速度。RCA组：ACD-A液以血流速度的1.2～1.5倍为初始速度从血管通路的动脉端接三通开关泵入，10%葡萄糖酸钙以ACD-A液泵速的6.1%，从血管通路的静脉端接三通开关泵入，治疗过程中，根据监测的血气分析、电解质等指标，调节ACD-A液及葡萄糖酸钙的泵入速度，维持两泵之间（滤器前）游离钙0.2～0.4 mmol/L，体内血游离钙1.0～1.2 mmol/L。

1.2.2 监测指标 每2小时监测体内血气分析、电解质、游离钙及凝血功能指标，两泵间游离钙、凝血功能；观察体外循环凝血情况：观察两组透析器、静脉壶等部位的凝血情况。透析器的凝血程度分为4级[3]，0级：无凝血或数条纤维凝血；1级：部分凝血或成束纤维凝血；2级：严重凝血或半数以上纤维凝血；3级：透析器跨膜压明显增高或需要更换透析器。静脉壶凝血程度分为4级：0级，无凝血；1级，血凝块长径为静脉壶长径的1/4；2级，血凝块长径为静脉壶长径的1/2；3级，血凝块长径为静脉壶长径的3/4及以上。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，根据正态性和方差齐性检验结果，分别采用t检验、校正t检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验、fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者APTT变化情况比较 RCA组治疗中两泵间APTT较治疗前明显延长，差异均有统计学意义（P＜0.05）；但体内APTT治疗前后比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者APTT变化情况比较（±s，s）

表2 两组患者APTT变化情况比较（±s，s）

注：-表示无此项；与同组同时间点体内APTT比较，aP＜0.05。

监测时间RCA组体内APTT 两泵间APTT对照组体内APTT治疗前治疗2 h治疗4 h治疗结束后41.2±16.4 42.9±16.7 44.5±17.2 43.3±16.4 38.1±15.2 40.2±14.7 43.8±16.9 42.0±14.5 38.1±15.2 71.8±21.4a75.9±22.0a-

2.2 RCA组治疗前后体内游离钙及两泵间游离钙水平比较 RCA组两泵间游离钙水平较同时间点体内游离钙明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。体内血游离钙水平治疗前后差异无明显改变，而两泵间游离钙水平在治疗2、4、6 h时明显低于同时间点的体内血游离钙水平，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。RCA组在治疗过程中无一例严重低钙血症患者出现。

表3 RCA组治疗前后体内游离钙及两泵间游离钙水平比较（±s，mmol/L）

表3 RCA组治疗前后体内游离钙及两泵间游离钙水平比较（±s，mmol/L）

注：-表示无此项；与体内游离钙同时间点比较，aP＜0.05。

项目体内游离钙两泵间游离钙治疗前 治疗2 h 治疗4 h 治疗6 h 治疗结束后1.18±0.14 -1.13±0.16 0.40±0.17a1.08±0.11 0.38±0.14a1.10±0.15 0.34±0.09a1.16±0.09 -

表4 两组患者生化指标变化情况比较（±s）

表4 两组患者生化指标变化情况比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别治疗前治疗后652.0±225.7 325.0±102.3a7.30±0.17 7.42±0.03 RCA组pH值 碳酸氢根（mmol/L） 钠（mmol/L） 肌酐（μmol/L）15.8±4.3 21.3±1.8a137.0±4.3 141.0±3.8 678.0±231.5 312.0±99.4a7.31±0.14 7.40±0.07对照组pH值 碳酸氢根（mmol/L） 钠（mmol/L） 肌酐（μmol/L）16.1±4.7 20.7±2.0a139.0±3.3 140.0±3.0

2.3 两组患者生化指标变化情况比较 两组患者治疗后碳酸氢根均较治疗前升高，代谢性酸中毒得到纠正，而肌酐水平较治疗前降低，未发生明显代谢性碱中毒及高钠血症，差异均有统计学意义（P<0.05）；而pH值治疗前后基本无变化，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组间各指标变化情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

2.4 两组患者透析器及静脉壶凝血情况比较 RCA组患者行CVVH 76例次，对照组行70例次，RCA组透析器凝血程度达0～1级者明显高于对照组，而2～3级者明显低于照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；RCA组静脉壶凝血发生率较对照组明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者透析器及静脉壶凝血情况比较[n（%）]

3 讨 论

有效抗凝是血液净化治疗得以顺利进行的重要保证，在临床中遇到大量伴有出血倾向的危重患者，在行血液净化治疗时应尽量避免全身抗凝。目前对于伴有出凝血功能障碍、肝素诱导的血小板减少症患者，RCA已被证实为连续性肾脏替代治疗时体外抗凝技术的另一最佳选择[4-5]。RCA的主要原理：在体外循环中，通过动脉端输入枸橼酸钠，枸橼酸根离子与血液中游离钙离子结合成难以解离的可溶性复合物枸橼酸钙，使血液中有活性的钙离子明显减少，阻止凝血酶原转化为凝血酶及阻止凝血过程的其他环节，以达到体外循环局部抗凝效果；同时，在静脉端补充足够的离子钙，使体内凝血功能恢复正常。

本研究结果显示，在出血高危患者中应用RCA，体外循环中APTT较治疗前明显延长，达到有效抗凝作用，且患者体内APTT无明显变化，对全身凝血功能影响小。有研究显示，RCA基本不会影响患者的凝血功能[6-7]。另一方面，RCA患者没有出现钙代谢紊乱、高钠血症及代谢性碱中毒等并发症。同时，通过两组对比，RCA的透析器及管路凝血现象明显少于对照组，避免了反复更换透析器及管路增加患者的经济负担。在对照组中，需反复使用生理盐水冲洗管路，短期增加患者的心脏负担，或需不断进行透析器、管路凝血后更换管路等操作，增加了护理人员工作量，而RCA有效避免了上述弊端。

枸橼酸钠进入体内后，参加三羧酸循环，代谢为碳酸氢根，1 mmol枸橼酸代谢生成3 mmol碳酸氢根，因此，理论上枸橼酸有导致代谢性碱中毒的可能。Morgera等[8]指出，在治疗过程中，可以通过降低透析液中碳酸盐浓度来避免代谢性碱中毒。在本研究中，通过调整碳酸氢钠的泵入速度，RCA治疗中未出现严重代谢性碱中毒。枸橼酸钠进入体内参加三羧酸循环必须在有氧情况下进行。有研究表明，在患者存在严重低氧血症情况下，采用RCA会出现严重酸中毒及低钙血症，即使增加碱基及钙剂的输入，仍无法将其纠正[9]。故RCA不宜用于严重低氧患者。本研究纳入对象排除了低氧血症者，观察中未发现严重酸中毒或低钙血症。

肝功能异常患者是否能接受RCA目前仍有争议。肝功能异常患者可出现枸橼酸代谢障碍，行RCA时有出现枸橼酸在体内蓄积的风险，可能引起代谢性酸中毒及严重的低钙血症。有学者认为，RCA不宜用于肝功能异常患者，其研究数据显示患者应用RCA后，转氨酶较前增高，换用肝素抗凝后，转氨酶恢复正常[10]。相反，有研究构建了枸橼酸代谢动力学数学模型，发现通过调整CRRT模式或治疗参数增加透析器对枸橼酸的清除，当透析器对枸橼酸的清除超过80%，即使是肝功能衰竭患者，仍能安全地进行RCA[11]。本研究纳入对象排除了肝功能异常患者，治疗过程中未发现枸橼酸代谢障碍相关的并发症。

枸橼酸的不良反应主要是由于其结合钙离子后，出现严重低钙血症，患者临床症状包括感觉异常，如口周及颜面麻木、手足抽搐，同时影响到心血管系统，早期表现为心电图Q-T间期延长，严重时出现低血压及心脏抑制。通过密切监测体内及体外循环中游离钙水平，根据血气分析情况及钙离子水平及时调整枸橼酸的泵入速度及钙的补充速度，可维持体内游离钙在相对安全范围。本研究中RCA组患者体内游离钙较治疗前无明显变化，无一例严重低钙血症患者出现。

RCA治疗的优势在于：首先，体外抗凝效果确切，同时全身凝血功能不受影响，能安全地应用于高危出血患者。其次，尿毒症毒素清除效果好，与肝素抗凝无差异，并优于无肝素抗凝，不良反应少。再次，RCA的生物相容性优于肝素抗凝，能够避免引起白细胞、血小板下降，抑制黏附因子的表达[12]，Hofbauer等[13]用电镜观察发现，RCA时透析膜上的细胞黏附和血栓形成明显少于普通肝素和低分子肝素抗凝。但同时需要引起注意的是，RCA治疗操作相对复杂，如操作不当，仍有出现枸橼酸蓄积、酸碱紊乱、严重低钙血症等风险，要求医生、护士严密观察各项指标，及时调整透析处方。对于RCA的操作方法，有研究提出了简化的RCA[14]。该简化的RCA方法，应用含钙的置换液，省去了静脉端泵入钙剂，在密切监测内环境的情况下可考虑应用。

总之，在高危出血患者CVVH治疗中，RCA安全有效，可以在临床推广应用。

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Applicationofregionalcitrateanticoagulationincontinuousvenovenoushemofiltrationinpatientswithhighriskofbleeding

Bi Weihong，Zhang Yanling
（Department of Nephrology，Mianyang Municipal Third People′s Hospital，Sichuan 621000，China）

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of regional citrate anticoagulation（RCA）in continuous venove nous hemofiltration（CVVH）in the patients with high risk of bleeding.MethodsA total of 45 patients with bleeding tendency（obvious thrombocytopenia or abnormal coagulation function）undergone the CVVH therapy in this hospital from June 2012 to June 2014 were selected by excluding the abnormal liver function and hypoxemia and randomized into the RCA group（24 cases）and the non-heparin CVVH group（control group，21 cases）.The blood gas analysis，electrolytes，free calcium and blood coagulation function were monitored.The blood coagulation situation of extracorpereal circulation was observed.ResultsThe activated partial thromboplastin time（APTT）during treatment in the RCA group was extended compared with before treatment，the difference was statistical significant（P<0.05）；the free calcium levels in the two pumps at 2，4，6 h of treatment in the RCA group were significantly lower than those of in vivo blood free calcium at the same time points，the differences were statistically significant（P<0.05）. No case of severe hypocalcemia appeared during treatment in the RCA group.The HCO3level after treatment in the RCA group and the control group was increased compared with before treatment，while the Cr level was decreased，the differences were statistically significant（P<0.05），The blood coagulation degree of dialyzer reaching grade 0－1 in the RCA group was significantly higher than that in the control group，while grade 2－3 was significantly lower than that in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.ConclusionIn conducting CVVH for the patients with high risk of bleeding，the citrate anticoagulation is safe and effective and deserves to be widely applied in clinic.

Citrates；Anticoagulants；Hemorrhage；Vein；Hemofiltration

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.005

:A

:1009-5519（2015）14-2101-03

2015-04-01）

毕伟红（1969-），女，山东文登人，副主任医师，主要从事肾病内科临床工作；E-mail：1227946468@qq.com。