氨甲环酸联合给药对TKA术后失血量的有效性和安全性研究

赵光辉，马建兵，段宏昊，贺强，姚建锋，肖琳

(西安交通大学医学院附属红会医院膝关节外科，陕西 西安 710054)

氨甲环酸联合给药对TKA术后失血量的有效性和安全性研究

赵光辉，马建兵，段宏昊，贺强，姚建锋，肖琳

(西安交通大学医学院附属红会医院膝关节外科，陕西 西安 710054)

目的 探讨氨甲环酸联合给药方式在单侧全膝关节置换围手术期的有效性和安全性。方法 2014年2月至2014年11月，拟行单侧全膝关节置换术的女性骨关节炎患者140 例，年龄55～83 岁，平均70.32 岁，病程3～15年。随机分为试验组(联合给药)和对照组(单一给药)(n=70)。试验组在松止血带前10 min静脉滴注氨甲环酸10 mg/kg同时术后关节腔逆行注射氨甲环酸0.5 g，对照组在松止血带前静脉滴注氨甲环酸10 mg/kg同时术后关节腔逆行注射等量生理盐水。两组术后均夹闭引流管2 h。比较两组患者隐性失血量、总的失血量、需要输血患者人数、不同时间血红蛋白的变化、是否合并深静脉血栓及肺栓。结果 对照组显性失血量(316.6±92.3) mL，大于试验组(210.8±94.8) mL，差异有统计学意义。对照组隐性血量(746.6±96.4) mL，大于试验组(596.4±92.8) mL，差异有统计学意义。试验组与对照组输血人数及输血比率差异无统计学意义。两组患者术后7 d均未发现下肢深静脉血栓形成。90 d内均未出现症状性深静脉血栓和肺栓塞。结论 全膝关节置换术后松止血带前10 min按10 mg/kg静脉注入氨甲环酸并结合术后关节腔逆行注射氨甲环酸0.5 g临时夹闭引流管2 h，可安全、有效控制术后失血量。

膝关节；置换；氨甲环酸；安全；有效

人工全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)是治疗终末期膝关节骨性关节炎可靠而有效的手段。它能够缓解膝关节的疼痛、改善关节功能、提高患者生活质量。然而TKA手术后患者出血较多。而术后出血的多少与手术的并发症有密切关系[1]，同时术后失血的多少直接关系着患者拔出引流管时间及是否需要术后输血治疗。所以，减少术后关节腔出血，及早的拔除引流管使患者下地活动既是患者术后康复的需要，也是降低下肢深静脉血栓形成风险的需要，同时减少术后伤口内出血量也可以降低术后输血的概率以节约宝贵的血液资源。还可以避免异体输血可能出现的过敏反应、细菌或病毒感染、代谢紊乱等诸多并发症[2-4]。

同时为了能够顺利完成手术，保持手术视野的清楚，术中经常会使用止血带。研究显示，TKA术后的失血与手术创伤及止血带的应用有关，止血带的应用虽然减少了手术过程中的失血，但是会进一步促使纤溶-凝血失衡，导致纤溶过度激活[5]，因此，应用纤溶抑制剂来减少TKA手术的失血量成为一种选择。

TKA术后失血主要是关节腔内的出血，虽然国内外已有在全膝关节置换围手术期使用氨甲环酸减少出血的相关报道，但其给药的最佳方法仍然存在争议，并且均是单一给药方式。目前，有关静脉注入并结合术后关节腔逆行注射氨甲环酸的有效性及安全性的研究尚未见文献报道。

本研究采用前瞻性随机对照研究，对2014年2月至2014年11月在西安交通大学医学院附属红会医院膝关节外科拟行单侧全膝关节置换术的女性骨关节炎患者采取不同的给药方式，比较两组显性失血量、隐性失血量、术后不同时间血红蛋白、输血患者比例、深静脉血栓和肺栓塞发生率。研究目的是：a)评估联合给药在降低单侧TKA术后失血量的有效性与安全性；b)探讨联合给药的合理性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 详细记录2014年2至2014年11月在西安交通大学医学院附属红会医院完成初次单膝关节置换的女性骨关节炎患者共140 例。本研究经我院伦理专委会批准。纳入标准：a)患者术前血红蛋白、红细胞计数、血小板计数、凝血指标等未见明显异常；b)双下肢未发现血栓；c)女性骨关节炎患者行单侧全膝关节置换手术。排除标准：a)凝血功能不正常，血红蛋白低于正常；b)患侧下肢有感染史者；c)周围神经病变者；d)严重的肝肾功能不全；e)有血管栓塞史或血栓栓塞症(含冠心病)以及血栓高危患者；f)正在使用抗凝药物；g)有氨甲环酸或低分子肝素使用禁忌证者；h)不能配合试验者。

手术医生、患者、麻醉医师、数据搜集者均不知分组情况，通过电脑随机法将患者分为两组，每组70 例。手术当日氨甲环酸0.5 g由试验设计者注入10 mL的生理盐水中，对照组为等量生理盐水，两者外观完全一致。术后根据分组情况，将药物或生理盐水逆行注射到关节腔内同时夹闭引流管2 h。

1.2 手术方法 所有患者均接受全身麻醉+股神经阻滞麻醉。手术由同一位主任医师完成，所有手术均在止血带下进行，压力设置为患者收缩压+100 mm Hg，全部采用标准膝前正中切口，髌旁内侧入路暴露关节腔，屈膝切除前交叉韧带及内、外侧半月板前角。股骨截骨采用髓内定位，根据术前测量决定术中股骨的外翻角度；胫骨截骨采用髓外定位。根据假体类型选择不同的后倾角度。根据术前畸形进行软组织的松解，达到膝关节屈伸间隙的平衡以及内外侧的稳定。假体选用后交叉韧带替代型非生物固定假体。松止血带前10 min，所有患者静脉注入氨甲环酸，伤口均采用可吸收线皮内缝合并加压包扎。根据随机分配结果，将氨甲环酸溶液或安慰剂生理盐水从伤口引流管逆行注入关节腔，同时将引流管夹闭。

1.3 术后处理 引流管术后临时夹闭2 h。根据临床症状和实验室检测结果决定异体输血指征。如果患者出现明显的面色苍白、结膜及唇黏膜苍白、心慌、气促或血常规检查示血红蛋白低于80 g/L，则给予异体输血，并记录输血量。

所有患者均按照《预防骨科大手术深静脉血栓形成指南》进行正规抗凝治疗。术后24 h拔除引流管，术后即刻行踝关节主动活动及股四头肌等长收缩练习，术后至下地活动前均使用足底静脉泵，术后2～3 d在助行器辅助下行走，同时复查X线片。

1.4 观察指标 a)身高(m)和体重(kg)，术前测量所有患者的身高和体重，并据此计算出体重指数(body mass index，BMI)，BMI=体重/身高2(kg/m2)。b)显性失血量：术中失血量加术后引流量再加上纱布棉垫称量的净增加量。c)隐性失血量：由于全膝关节置换术中全程使用止血带，因此术中失血量忽略不计，隐性失血量相当于计算出的总失血量减去显性失血量。总失血量=术前血容量×(Hct术前-Hct术后)。术前血容量=K1×身高3(m)+K2×体重(kg)+K3。女性K1=0.356，K2=0.033 08，K3=0.183 3。围手术期总失血量=总失血量计算值+异体输血量；隐性失血量=围手术期总失血量-术中失血量-术后引流量。d)血红蛋白变化：术前、术后第1、3、5天复查血常规，血红蛋白值与术前的差值为血红蛋白变化。e)术后5～7 d行下肢深静脉超声检查，筛查有无深静脉血栓，术后90 d内通过门诊及电话判断有无症状性深静脉血栓(主要根据患者下肢的肿胀情况以及是否合并有下肢肌肉的挤压疼痛)。

1.5 统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件包进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，显著性检验采用t检验。计数资料采用χ2检验。检验水准α值取双侧0.05。

2 结 果

2.1 两组患者术前一般资料比较 两组患者的年龄、体重指数(body mass index，BMI)、术前血红蛋白、术前血小板计数、术前凝血酶原时间(prothrombin time，PT)和活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time，APTT)的差异均无统计学意义(P>0.05)，两组手术时间的比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 两组患者术后观察指标的比较 术后试验组与对照组显性失血量分别为(210.8±94.8) mL和(316.6±92.3) mL，差异有统计学意义(P<0.05)；术后试验组与对照组隐性失血量分别为(596.4±92.8) mL和(746.6±96.4) mL，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组与对照组输血人数及输血比率差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。术后90 d内两组患者均未发现症状性深静脉血栓形成和肺栓塞病例。

表1 试验组与对照组术前一般资料

表2 试验组与对照组术后指标对比

3 讨 论

膝关节是人体最大最复杂的关节，滑膜较多，血运丰富。TKA手术创伤性大、截骨量多，且手术对象多为老年患者。老年患者骨髓中红骨髓成分减少，造血功能差，对贫血的纠正能力差，这是TKA围手术期失血量较大，患者持续性贫血的直接原因。有报道称单侧TKA手术的失血量可达600～2 200 mL[6]。研究显示，TKA术后的失血与手术创伤及止血带的应用有关，使用止血带的优点在于能够创造清晰的术野，术中失血量极少，可以忽略不计，并且缩短了整个TKA手术时间，但是却增加了术后失血量。其原理可能是由于长时间的下肢静脉缺氧及松止血带后血管突然扩张导致血管内皮释放组织纤溶酶原激活物，促进纤溶发生，导致纤溶过度激活，增加术后出血量[7]。氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)是赖氨酸的合成衍生物，能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位强烈吸附，阻抑了纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而强烈地抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解，结果使纤溶活性受到限制，进而达到止血的作用[8]。所以，使用抗纤维蛋白溶解药物氨甲环酸可减少全膝关节置换术后的出血和降低输血患者比例。目前许多学者的研究已经证实了这一点。但是，接受全膝关节置换的患者多为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)的高危人群，围手术期需要使用抗凝药物预防。全膝关节置换围手术期使用氨甲环酸止血和抗凝药物预防VTE是一对矛盾，使用氨甲环酸可能会引发对深静脉血栓形成和肺栓塞风险增高的担忧。不过有研究表明TXA抑制纤维蛋白溶解的作用主要是在伤口局部，而非全身循环系统[9]，并且对静脉管壁没有影响[10]。

本实验的两组患者结果显示，应用氨甲环酸后失血量明显少于文献报道的以往未用药者。

在行TKA时，目前氨甲环酸的使用方法较为混乱，主要包括全身用药(静脉滴注、肌内注射)及局部用药(关节腔冲洗或逆行灌注)。本组患者采取静脉给药联合引流管逆行给药后临时夹闭，使药物能够在关节腔内存留时发挥一定的作用。药理学实验证实氨甲环酸使用后达峰值时间：肌内注射30 min，静脉使用5～15 min[11]。Maniar等[12]比较术前、术中及术后不同时间点使用氨甲环酸的效果，结果显示松止血带前使用效果优于松止血带后使用。Roy等[13]比较关节腔局部使用氨甲环酸的临床效果，结果显示局部用药术后失血明显减少。但是目前还没有静脉联合局部给药对术后出血影响的报道。因此，本研究采取在松止血带前10 min按10 mg/kg剂量单次静脉滴注氨甲环酸同时术后关节腔逆行注射氨甲环酸0.5 g，夹闭引流管2 h。结果显示，两组在术后隐性失血量及总失血量方面，试验组较对照组减少，两者比较差异有统计学意义。

氨甲环酸止血的效果和使用方法、剂量、次数等有重要关系，使用剂量越大、使用次数越多，其发挥止血作用的持续时间越长、止血效果越好，患者围手术期的出血越少，输血的风险越低[12]。但由于其抑制纤维蛋白溶解反应的特点，随着使用剂量或使用次数增加，患者发生VTE的风险也将随之增加。但是对于最佳的用法和剂量还处于探索阶段，尚无明确统一的定论。大部分的临床试验选择的剂量介于10～50 mg/kg之间，或是1 g，最多见的是10～20 mg/kg。氨甲环酸在TKA手术应用的最大担忧在于增加深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)的发生率。本研究常规使用下肢静脉超声显示两组患者术后14 d均未发现下肢深静脉血栓形成。因此，我们认为松止血带前10 min按10 mg/kg剂量单次静脉滴注氨甲环酸同时术后关节腔逆行注射氨甲环酸0.5 g，夹闭引流管2 h。并不会增加DVT的风险。Meta分析也证实了以上结果[14]。

综上所述，TKA松止血带前10 min按10 mg/kg剂量单次静脉滴注氨甲环酸同时术后关节腔逆行注射氨甲环酸0.5 g，夹闭引流管2 h能减少术后引流量、隐性失血量及总失血量，两组输血率比较差异无统计学意义，且并未增加DVT发生风险。对于本研究中输血率及输血人数两组之间差异无统计学意义，主要考虑可能和患者个体对失血耐受性的不同而导致的结果。同时考虑到性别因素对失血的耐受性可能也会有影响，所以，本研究只观察了女性患者。

TXA在TKA中的应用可以明显减少术后失血量，降低术后输血的需求及输血率，不仅避免同种异体输血带来的潜在危害，同时又缓解血库紧张的储备血压力，节约医疗成本，有效的减轻社会经济负担。但是，目前还没有统一规范的使用方案，尚需更多的临床试验去寻找最佳的治疗方案。本研究的结果显示联合给药方式可以达到理想的临床疗效，但是样本量较小，而且是单中心研究，尚需经过更多的临床试验及更大的病例数来进一步证实它的有效性和安全性。

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The Safety and Efficacy of Combined Administration of Tranexamic Acid to Reduce Blood Loss on Total Knee Arthroplasty

Zhao Guanghui，Ma Jianbing，Duan Honghao，etal

(Knee Joint Surgery，Red Cross Hospital，Xi′an Jiaotong University，Xi′an 710054，China)

Objective To explore the perioperative efficiency and safety of combined administration of tranexamic acid (TXA) on total knee arthroplasty (TKA).Methods From February 2014 to November 2014，140 female patients with knee osteoarthritis underwent unilateral TKA were sampled，aging from 55 to 83，and the average age was 70.32.The course lasted from 3 to 15 years.The patients were randomly divided into experimental group (combined administration)and control group (a single administration)，70 cases in each group.Patients of both group

10 mg/kg of tranexamic acid 10 min before the tourniquet deflation，experimental group were treated with 0.5 g tranexamic acid intra-articular injection after intraoperative suture of incision，and patients of control group were treated with equal amount of physiological saline.Both groups were combined with drain clamping for 2 hours.The dominant blood loss，the hidden blood loss，the postoperative hemoglobin concentration at different times and the number of patients need blood transfusion were recorded.All patients were observed for detecting deep vein thrombosis (DVT) by the color doppler ultrasonography within 5 days postoperation，and the pulmonary embolism (PE) were observed within 90 days after operation.Results The dominant blood loss was significantly less in the experimen-tal group (210.8±94.8) mL compared with the control group (316.6±92.3) mL，the difference was significant(P<0.05)；the hidden blood loss was significantly less in the experimental group (596.4±92.8) mL compared with the control group (746.6±96.4) mL，the difference was significant(P<0.05).In both groups the transfusion population and ratio of patients had no different.There was no DVT in both groups within 7 days after operation，and there was no symptomatic DVT and PE in both groups with in 90 days.Conclusion 10 mg/kg of tranexamic acid 10 min before the tourniquet deflated combined with 0.5 g tranexamic acid intra-articular injection after intraoperative suture of incision with 2 h drain lamping in TKA is effective and safe.

knee；arthroplasty；replacement；tranexamic acid；safe

陕西省自然科学基金(2014JM4156)

1008-5572(2015)08-0691-04

R687.4+2

B

2014-12-10

赵光辉(1976- )，男，副主任医师，西安交通大学医学院附属红会医院膝关节外科，710054。