27例黏膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤的病理研究①

吕淑慧，徐志刚，王彩霞， 聂美楠，刁为英，郭梦凡，王桂梅

(佳木斯大学附属第一医院病理科，黑龙江 佳木斯 154003)

27例黏膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤的病理研究①

吕淑慧，徐志刚，王彩霞， 聂美楠，刁为英，郭梦凡，王桂梅

(佳木斯大学附属第一医院病理科，黑龙江 佳木斯 154003)

目的：观察并探讨黏膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤(简称MALT淋巴瘤)的组织学形态、免疫表型特征、鉴别诊断。方法： 对27例发生在不同器官的MALT淋巴瘤进行光镜观察，免疫组织化学染色。结果：27例就诊时均精神状况良好，以发现器官占位或消化、呼吸系统不适为由就诊。MALT淋巴瘤呈弥漫的淋巴组织增生改变，常常出现弥漫的或模糊结节的生长方式，细胞的形态以中心细胞样细胞、单核细胞样细胞、小淋巴细胞样细胞为主，可以伴有浆样细胞和/或浆细胞。肿瘤细胞增殖指数范围5%～40%。19例滤泡树突细胞(FDC)网以萎缩变小为主，8例FDC网不同程度增生。结论：MALT淋巴瘤属于低度恶性淋巴瘤，肿瘤细胞生长方式独特，细胞形态多以生发中心细胞样细胞为主。需要与滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，淋巴浆细胞淋巴瘤相鉴别，临床预后好。

黏膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤；单核细胞样B细胞

黏膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤(简称MALT淋巴瘤)发生率位居非霍奇金B细胞淋巴瘤(B-NHL)的第二位，属于低度恶性淋巴瘤。它与淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)和脾边缘区淋巴瘤(SMZL)在形态、免疫表型和遗传特征上有相同之处。MALT淋巴瘤除多见于胃肠道、涎腺、甲状腺外和眼附属器，还见于乳腺、肾脏、肺、脑、皮肤、膀胱、生殖器、胸腺、口腔等部位。我们收集27例MALT淋巴瘤，对其病理形态、诊断与鉴别诊断、免疫表型特征及临床情况进行了探讨。

1 材料与方法

1.1 病例的选择

收集佳木斯大学附属第一医院医院2005-01～2012-05活检中诊断为黏膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤27例，为本组研究的对象。其中胃11例、甲状腺6例、眼附属器4例、腮腺4例、子宫体1例，肺支气管1例。

1.2 试剂与方法

①所有病例经福尔马林固定，切片后做苏木素-伊红(HE)染色。②免疫组化染色：主要采用EliVision法，所用一抗有：CK，CD20，PAX-5，CD3， CD5，，CD21，CD23，CyclinD1，Ki-67，Bcl-2，Bcl-6，CD10，Mum-1，CD45，κ，λ等。这些抗体均购自迈新生物技术有限公司。

2 结果

2.1 临床资料

患者男(12例)与女(15例)比例为4∶5，女性稍占优势。平均年龄56岁(42～73岁)。胃11例患者均因胃部不适，胃镜发现胃溃疡、胃内肿块就诊。甲状腺6例患者以甲状腺占位或颈部肿物就诊。眼附属器4例以眼眶占位、结膜肿物就诊，其中1例伴有临床干燥综合征。腮腺4例患者以颈部、耳后肿物就诊。子宫体1例以子宫占位就诊。肺支气管1例以肺占位支气管镜活检就诊。

2.2 大体及镜下组织学特点

胃11例中8例溃疡(直径1.5～2.5cm),3例黏膜隆起伴糜烂(直径1.0～1.5cm)。镜下：黏膜、黏膜固有层、部分肌层见大量显著增生的淋巴组织，易见淋巴滤泡，黏膜腺体明显减少甚至消失，残留腺体见淋巴上皮病变。甲状腺6例、眼附属器4例、腮腺4例镜下均见弥漫成片的或呈模糊结节的淋巴组织取代原有腺体(肿物直径1.5～6.0cm)，残留腺体见淋巴上皮病变。甲状腺有淋巴细胞性甲状腺炎、桥本甲状腺炎的过渡。腮腺及眼附属器有良性淋巴上皮病变的过渡。甲状腺1例和腮腺1例伴浆细胞分化。子宫体肌壁内弥漫异型淋巴细胞浸润，形成肿块(直径4.5cm)。肺支气管1例为气管镜活检标本，镜下见弥漫一致的小淋巴细胞浸润。

27例不同器官、组织发生的MALT淋巴瘤在肿瘤与正常黏膜交界都能查见或借助CK显示淋巴上皮内病变。肿瘤细胞主要呈3种生长方式：弥漫型(16/27)、模糊结节型(7/27)、滤泡旁型(4/27))。 弥漫型肿瘤细胞弥漫生长，形态较一致，以小细胞样细胞为主，可混有少量的中心细胞样细胞或/和浆细胞，虽然HE显示肿瘤细胞弥漫生长，但CD21和CD23染色后仍可显示残存缩小的生发中心。模糊结节型肿瘤细胞呈结节样方式生长，结节的中央可见残存的不同程度萎缩变小的生发中心，套区消失。肿瘤细胞以中心细胞样细胞为主(图1)，细胞略大些、不规则，可以看到小核仁。滤泡旁型肿瘤细胞在滤泡间区和副皮质区弥漫一致地生长，套区可以存留。肿瘤细胞以单核细胞样细胞为主，细胞中等大小，胞浆丰富、淡染。虽然根据肿瘤细胞的生长方式分为3型，但所有病例肿瘤细胞中都能见到转化的大细胞，尤其在胃MALT这样的大细胞更趋于呈小片或大片分布。很多病例能见到浆样细胞或浆细胞。1例甲状腺和1例腮腺的肿瘤细胞主要由浆样细胞和浆细胞构成。

图1 肿瘤细胞以中心细胞样细胞为主，细胞小至中等大小、不规则，可以看到小核仁。×400倍，HE

2.3 免疫表型特征

CK显示残留腺体的淋巴上皮内病变。所有病例的肿瘤细胞CD20+/Pax-5 +，CD45+，CD3-，CD5-，Bcl-2+，CD10/Bcl-6-，CyclinD1-。18/27例的Mum-1+。3例行κ与λ染色，3例κ与λ之比低于5∶1,提示肿瘤中的浆细胞呈多克隆增生。CD21和CD23均能很好的显示生发中心滤泡树突细胞(FDC)，通过染色勾勒出FDC网的形态。19例的FDC网以缩小为主，FDC网外形尚圆整，分布均匀。8例的FDC网不同程度增生，呈不规则状和或破网状增生 ，结合Bcl-6和CD10的染色显示生发中心细胞少而稀疏，其间浸润了肿瘤细胞，提示肿瘤性边缘带细胞植入了生发中心(图2)。Ki-67示肿瘤细胞增殖指数范围5%～40%。

图2 FDC网呈不规则状和或破网状增生 ，结合Bcl-6的染色显示生发中×400倍，HE

3 讨论

黏膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤(简称MALT淋巴瘤)在各年龄人群均有发生，涉及人体多个系统及器官(胃肠道、涎腺、眼附属器、甲状腺外，还见于肺、乳腺、肾脏、脑、膀胱、生殖器、胸腺、皮肤、口腔等部位，临床发病隐匿，缺少典型临床特征，确诊及治疗情况复杂，经常与其他高度恶性肿瘤难鉴别，以上原因常可导致临床过度治疗或延误治疗。探讨MALT淋巴瘤的病理形态和免疫表型，明确病理诊断对于临床治疗方法的选择至关重要。

MALT淋巴瘤病因学比较明确，微生物感染(主要是胃幽门螺旋杆菌)、慢性炎症及自身免疫性疾病等长期诱导而成[1]。本组收入27个病例临床特点与病因学均相符合，如萎缩性胃炎、胃溃疡，甲状腺淋巴细胞性甲状腺炎、桥本甲状腺炎，眼、口干燥综合症和慢性炎症等。患者就诊前一般有长期缓慢的或难自觉的发病史，或偶于体检发现有占位而就诊。从它的病因学不难理解MALT淋巴瘤的生物学特征：属于低度恶性淋巴瘤。它与滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等通称为小B细胞淋巴瘤，他们的共同特征是低度恶性，但随着肿瘤进展可以发生向弥漫大B细胞淋巴瘤的转化。与滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤不同的是MALT淋巴瘤尚无特异性免疫组化标记物，所以对它的形态学的认识和把握尤为重要。

MALT淋巴瘤来源于不同分化阶段的边缘带B细胞，肿瘤细胞形态有中心细胞样细胞、单核细胞样细胞、小淋巴细胞样细胞、转化的大细胞以及浆样细胞/浆细胞，这些细胞以不同的比例成分出现[2]。我们通过观察27例MALT淋巴瘤，总结它的生长方式主要有3种：弥漫型(16/27)、模糊结节型(7/27)、滤泡旁型(4/27)。以弥漫型和模糊结节型更多见(23/27)。弥漫型肿瘤细胞弥漫生长，形态较一致，以小细胞样细胞为主，可混有少量的中心细胞样细胞或/和浆细胞；虽然HE显示肿瘤细胞弥漫成片，但CD21、CD23、CD10和Bcl-6染色后仍可显示残存缩小的生发中心；弥漫型在胃、子宫体及肺多见。模糊结节型肿瘤细胞呈结节样方式生长，结节的中央可见残存的不同程度萎缩变小的生发中心，套区消失；肿瘤细胞以中心细胞样细胞为主，细胞略大些、不规则，可以看到小核仁；模糊结节型在眼附属器、甲状腺多见。滤泡旁型肿瘤细胞在滤泡间区和副皮质区弥漫一致地生长，套区可以存留；滤泡旁型肿瘤细胞 Bcl-2+与反应性增生的单核样B细胞Bcl-2-可以鉴别。

淋巴瘤诊断的难点之一是淋巴组织的结构在形态学上不易辨认,而免疫组织化学分析有助于辨清淋巴组织结构。即通过免疫组织化学染色显示淋巴造血组织的结构, 包括肿瘤性和(或)非肿瘤性淋巴细胞、辅助性非淋巴细胞及血管、淋巴窦、网状纤维的数量和分布模式[3]。MALT淋巴瘤在腺器官一般都能观察到淋巴上皮内病变，即肿瘤细胞侵蚀腺体使其减少甚至消失，借助CK免疫染色可以更好的确认这种独特的形态特征。肿瘤细胞一般为：CD20/Pax-5+,CD45+， Bcl-2+；CD5-, CD23-,CD10/Bcl-6-, CyclinD1-； 18/27例的Mum-1+。CD21和CD23均能很好的显示生发中心滤泡树突细胞(FDC)，通过染色勾勒出FDC网的形态。19例的FDC网以缩小为主，FDC网外形尚圆整，分布均匀。8例的FDC网不同程度增生，呈不规则状和或破网状增生，结合Bcl-6和CD10的染色显示生发中心细胞少而稀疏，其间浸润了肿瘤细胞，提示肿瘤性边缘带细胞植入了生发中心。Ki-67示肿瘤细胞增殖指数范围5%～40%，其中2例胃出现大片的转化的大细胞，Ki-67示肿瘤细胞增殖指数40%提示伴有弥漫大B细胞淋巴瘤的转化。

虽然MALT淋巴瘤尚无特异性免疫组化标记，但使用免疫组化法排除其它小B细胞淋巴瘤(主要包括滤泡性淋巴瘤，小淋巴细胞性淋巴瘤，套细胞淋巴瘤等)，确认淋巴上皮内病变，肿瘤细胞滤泡植入等特点，依据独特的形态学特征：弥漫型、模糊结节型、滤泡旁型，可明确诊断。MALT淋巴瘤一般临床分期Ⅰ～Ⅱ期，胃MALT淋巴瘤采用抗炎、抗幽门螺旋杆菌治疗有效，病灶较大的只需手术切除治疗，临床预后好[4]。没伴有大B细胞淋巴瘤的转化者不需要术后化疗。病理诊断对判定临床分期，选择治疗方案非常关键，避免多度治疗有利于提高患者生活质量。

[1]Campo E, Miquel R, Krenacs L,et al. Primary Nodal Marginal Zone Lymphomas of Splenic and MALT type[J]. Am J Pathol, 2009, 23: 59-68

[2]Nathwani BN, Anderson JR, Amitage JO, et al. Marginal zone B-cell lymphoma: a clinical comparison of nodal and mucosa associated lymphoid tissue types. Non-Hodgkin's lymphoma Classification Project[J]. J Clin Oncol, 2009, 17:2486-2492

[3]Camacho FI, Algara P, Mollejo M, et al. Nodal marginal zone lymphoma: a heterogeneous tumor[J]. Am J Surg Pathol, 2003, 27: 762-771

[4]Conconi A, Bertoni F, Pedrinis E, et al. Nodal marginal zone B-cell lymphomas may arise from different subsets of marginal zone B lymphocytes[J]. Blood, 2001, 98: 781-786

佳木斯大学科学技术面上项目，编号：S2011-066。

吕淑慧(1977～)女，黑龙江佳木斯人，硕士研究生，主治医师。

R733.4

B

1008-0104(2015)01-0069-03

2014-11-08)