多巴胺、去甲肾上腺素治疗感染性休克疗效比较的Meta分析

陈敏，王海芳，王艳，张秀敏

(河北北方学院附属第二医院，河北张家口075100)

多巴胺、去甲肾上腺素治疗感染性休克疗效比较的Meta分析

陈敏，王海芳，王艳，张秀敏

(河北北方学院附属第二医院，河北张家口075100)

目的 比较用多巴胺、去甲肾上腺素治疗感染性休克的疗效。方法 检索美国《医学索引》(Medline)、Cochrane临床实验数据库、生物医学与药理学文摘数据库(Embase)、中国生物医学文献数据库(CMB)、中国期刊网全文数据库(CNKI)等，收集去甲肾上腺素、多巴胺治疗感染性休克的随机对照临床研究(RCT)，提取资料和评估方法学质量，采用Review Manager 5.0软件对多巴胺和去甲肾上腺素治疗感染性休克时患者病死率、心律失常事件发生率、心率以及平均动脉压计进行Meta分析，二分类变量用相对危险度(RR)和95%可信区间(95%CI)表达，连续变量用标准均数差(SMD)及其95%CI表达。结果 最终8项RCT共2 183例感染性休克患者纳入研究。Meta分析结果显示，去甲肾上腺素降低患者平均动脉压及心率的效果优于多巴胺；去甲肾上腺素及多巴胺组病死率和心律失常事件发生率差异无统计学意义。结论 去甲肾上腺素治疗感染性休克可更好地改善患者的血流动力学，其疗效优于多巴胺且较为安全。

去甲肾上腺素；多巴胺；感染性休克；Meta分析

感染性休克是由病原微生物及其毒素在人体引起微循环障碍的临床综合征，可导致组织缺氧、代谢紊乱、细胞损坏甚至多器官功能障碍综合征(MODS)。感染性休克的发病率逐年增加，目前发达国家严重脓毒血症的发病率为0.05%～0.10%，且逐年增加，短期病死率为20%～50%[1]，仍然是ICU患者的首要致死原因。对于感染性休克，首要治疗任务是在病情发展的早期阶段阻止病情进一步恶化；主要措施为早期的血液动力学支持治疗，首选药物血管活性药物多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)，通过迅速提升血压、改善心脑血液灌注、纠正组织缺氧等防止MODS的发生。但选择哪种药物疗效更好、不良反应更少，一直没有确切的结论。现对国内外DA和NE治疗感染性休克疗效的随机对照研究进行Meta分析，以指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 检索策略 计算机检索美国《医学索引》(Medline)、Cochrane临床实验数据库、生物医学与药理学文摘数据库(Embase)、中国生物医学文献数据库(CMB)、中国期刊网全文数据库(CNKI)。文献检索的时限为建库日期至2013年12月。英文检索词：dopamine、norepinephrine、vasopressor、shock、septic shock、sepsis、hemodynamics；中文检索词包括多巴胺、去甲肾上腺素、脓毒血症、休克、感染性休克、血流动力学。

1.1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①随机对照临床研究(RCT)，采用或不采用盲法均可。②研究对象为临床上诊断为感染性休克的患者，收缩压(SBP)<90 mmHg或平均动脉压(MAP)<70 mmHg或SBP下降>40 mmHg，感染性休克诊断标准参照《2008年拯救严重脓毒血症与感染性休克治疗指南》[8]。NE组采用NE治疗，DA组采用DA治疗。③疗效判断指标：主要结局指标为住院期间(28 d)病死率；次要结局指标包括血流动力学指标[心率、平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)、心排血指数(CI)]及代谢相关指标[血乳酸、氧输送(DO2)、氧消耗(VO2)]。排除标准：排除数据报告不全、重复发表及非人类研究的文献。

1.2 资料提取和文献质量评价 由两位研究者独立的对每篇纳入的文献进行评价和资料提取，并交叉核对，如遇到分歧，采用讨论或是由第三位研究者协助完成。采用Cochrane Reviewer's Handbook 5.0推荐的质量评价标准[9]，用统一的质量评价表评价，包括：①是否采用盲法；②随机分配方法；③分配方案隐藏；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。

1.3 统计学方法 采用Reniew Manager 5.0统计软件，P<0.05为差异有统计学意义。计数资料采用比值比(OR)为疗效分析统计量，各效应量分别给出95%CI估计，计量资料采用均数差(SMD)及其95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性检验用χ2检验，P>0.1为研究间无统计学异质性。如研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；如存在统计学异质性，在解释异质性的原因之后，采用随机效应模型进行Meta分析。当纳入足够多的研究时，使用Egger和Begg方法生成漏斗图，分析发表偏倚。如组间异质性过大量存在明显临床异质性时，采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入文献基本资料 通过检索获得相关文献865篇，按照纳入、排除的标准排除不合格的文献811篇，剩余54篇。通过阅读文章的标题、摘要以及全文排除46篇，最终纳入8个RCT[2,3,10～15]，共2 183例患者(表1)，文献发表时间为1993～2013年。

2.2 纳入文献质量评价 纳入的8项研究均为关于NE与DA在感染性休克中应用的随机对照研究，文献报道时间1998～2013年，入选患者年龄21～75岁，APACHE Ⅱ评分14.5～34.7分，平均24.4分。所有患者均符合感染性休克的诊断标准。8篇文献中，3篇[2,10,11]具体描述了随机分组序列产生的方法，2篇[3,12]采用了盲法，5篇[10～14]报道了患者失访的原因和数量，1篇[9]进行了分配方案隐藏。8项研究均有明确的诊断标准和排除标准，对于干预前患者的年龄、性别、病情程度等因素进行了基线一致性分析，使DA组和NE组具有可比性。按照采用Cochrane Reviewer's Handbook 5.0推荐的质量评价标准[9]，对入选的8项研究进行评分。

2.3 统计分析结果

2.3.1 病死率 在纳入研究的8篇文献中,7篇报道了病死率[2,3,10～15]，入选患者的总病死率为48.62%，其中DA组为50.87%，NE组为46.25%，两组病死率差异无统计学意义[RR=1.20，95%CI(1.01～1.43)，P=0.98]。

2.3.2 MAP 3篇文献[12～14]报道了MAP。DA、NE组治疗后MAP分别为92、87 mmHg，DA组高于NE组[RR=4.77，95%CI(0.93～8.616)，P<0.001]。

2.3.3 心律失常事件发生率 3篇文献报道了心律失常发生情况[10,11,13]。DA、NE组心律失常发生率分别为35.3%、26.1%，DA组心律失常发生率高于NE组[RR=2.42，95%CI(1.92～3.05)，P=0.10]。

2.3.4 心率 3篇文献[11,12,14]报道了心率。DA、NE组治疗后心率分别为(65±21)次/min、(62±21)次/min，DA组心率高于NE组[RR=-7.48，95%CI(-10.87～-4.08)，P<0.001]。

2.4 发表偏倚 本系统评价纳入的8个研究在漏斗图分析显示上大致呈对称分布，发表偏倚存在的可能性较小。

表1 纳入文献基本资料

3 讨论

感染性休克是指由病原微生物及其毒素等产物所引起的脓毒血症伴休克，致使器官、组织因感染以及有效循环血量不足导致功能损害甚至衰竭的综合征。感染性休克患者病情较重，发病率、病死率、治疗费用均高，目前已成为严重威胁人类健康的重要疾病且是ICU患者的首要致死病因。因此对于感染性休克患者的早期诊断、治疗药物的选择对于患者的预后非常重要。目前DA与NE是用于纠正感染性休克患者低血压的一线药物，但临床疗效研究结果没有统一说法。

本研究采用Meta分析法系统评价了DA与NE治疗感染性休克的疗效。结果显示NE提高患者平均动脉压及心率的效果优于DA，但二者降低心律失常事件发生率及病死率的差异无统计学意义。说明NE对改善血流动力学具有显著作用，但不能降低病死率，与文献[7,10]研究结果一致。在治疗感染性休克选择药物时，首要的任务是选择合适的血管活性药物以能在短时间内纠正休克，提高灌注压。文献[2,14]报道应用大剂量DA不能保证患者休克复苏所需要的灌注压，而应用NE后能够维持患者的平均动脉压在目标水平(MAP>80 mmHg)，说明NE在改善血流动力学方面较多巴胺更有优势。感染性休克的血流动力学特点主要是心脏指数(CI)增加和外周血管阻力指数(SVRI)下降、血流分布异常;临床上主要通过提高SVRI来到达治疗目的。NE与DA有相似的药代动力学和药效动力学，但前者α受体兴奋作用强于后者，其既能兴奋α受体，又能兴奋β受体，因较强的α受体兴奋作用使外周血管阻力增加，从而使MAP升高。DA是一种剂量依赖性的血管活性药物，普遍认为小剂量DA可通过兴奋DA受体而选择性地使肾脏血管扩张，中等剂量的DA主要兴奋β1受体而使心排血量增加，大剂量DA通过兴奋α1受体而使血管收缩，由于不同患者对DA的反应不同，往往出现三种受体同时兴奋致使心率及心排血量增加，因此DA可能较NE能更迅速、更显著提高心率而提高心排血量，导致心率增快[2]。

综上所述，NE治疗感染性休克改善血流动力学的效果优于DA。本研究也存在一定的局限性。一是文献的数量选择上，纳入本研究的文献数仅为8篇，英文5篇，中文3篇，并不能代表所有的研究结果；二是入选的9项研究在临床分组、用药剂量、干预措施等方面数据不一致，研究例数及患者年龄差异较大等；三是Meta分析方法属于回顾性研究方法，存在的偏倚因素较多，难以控制，入选研究的质量评分较低。为得到更进一步的研究结果，确定DA与NE治疗感染性休克的临床效果，还需要更多高质量的、大样本的研究证实。

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张家口市科学技术研究与发展计划项目(113461-5-3)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.06.019

R63.1

B

1002-266X(2015)06-0052-03

2014-11-13)