快速生长分枝杆菌肺病94例临床分析

何司琪 陈品儒



·论著·

快速生长分枝杆菌肺病94例临床分析

何司琪 陈品儒

目的 探讨快速生长分枝杆菌肺病的临床特点、药物敏感性试验(简称“药敏试验”)情况、治疗及其转归。方法 回顾性分析94例广州市胸科医院2008年1月至2014年6月确诊为快速生长分枝杆菌肺病的临床资料。 结果 本组患者中，73.4%(69/94)存在基础肺部疾病，其中60.6%(57/94)为肺结核，41.5%(39/94)为支气管扩张。胸部CT检查显示病灶多侵犯双侧，占75.5%(71/94)。支气管扩张型72例，薄壁空洞40例。共分离出276株菌株，63.4%(175/276)为龟-脓肿分枝杆菌复合群。药敏试验显示阿米卡星、克拉霉素的敏感度最高，分别为87.7%(242/276)，80.1%(221/276)。98.9%(93/94)患者治疗后症状缓解。参照药敏试验结果，52.1%(49/94)患者采用3～4 种敏感药物经规律治疗6个月后痰菌转阴,但仍有47.9%(45/94)患者的痰菌持续阳性。结论 快速生长分枝杆菌肺病临床症状缺乏特异性，胸部CT检查可见病灶多侵犯双侧，薄壁空洞为主，多侵犯上叶，伴双肺散在支气管扩张，阿米卡星、克拉霉素的药物敏感度最高，早期完善菌种鉴定及药敏试验有助于制订该病的诊疗计划。

结核分枝杆菌； 非结核分枝杆菌； 微生物敏感性试验； 结核,肺； 支气管扩张症

目前，世界范围内的非结核分枝杆菌病(nontuberculous mycobacteriosis，NTM)发病率均呈上升趋势，NTM菌株在分枝杆菌属中的分离率由1984—1985 年、1990年和2000年的4.2%、4.9%和11.1%，迅猛上升到2010年的22.9%[1]。超过70种NTM菌种为快速生长分枝杆菌(rapidly growing mycobacteria，RGM)[2-4]。RGM是NTM的第Ⅳ群，虽然我国RGM肺病的发病率尚未确切统计，南北地区可能有所差异，但国内外学者普遍认为RGM肺病发病率在逐步增加。迄今为止，RGM肺病多见于国外的临床报道，而我国仅有零星关于RGM肺病的疗效分析，缺乏大样本的临床分析。本研究中，笔者回顾性分析2008年1月至2014年6月广州市胸科医院收治的94例确诊为RGM肺病患者的临床资料，旨在提高对RGM肺病的诊治认识。

资料和方法

一、资料

2008年1月至2014年6月广州市胸科医院确诊94例RGM肺病患者。男37例，女57例，男∶女=1∶1.54；年龄范围17～84岁，平均年龄(50.93±3.66)岁。其中，45.7%(43/94)的患者为>40岁女性。RGM肺病的诊断基于2007年美国胸科协会(ATS)文件和2012年中华医学会关于NTM肺病的诊断指南：有呼吸系统症状，影像学检查显示结节、空洞或多发支气管扩张伴微结节，且符合下列条件之一：(1)痰标本培养出同一种NTM≥2次；(2) 支气管肺泡灌洗液(BALF)中NTM培养阳性1次，阳性度为++以上；(3) BALF中NTM培养阳性1次，抗酸杆菌涂片阳性度为++以上；(4)肺活检病理学检查有典型分枝杆菌改变(肉芽肿炎症或抗酸染色阳性)，经培养发现NTM；或肺活检病理学检查有典型分枝杆菌改变，痰或支气管冲洗培养发现NTM≥1次。本研究入选的94例患者均符合NTM肺病的诊断标准，且RGM(+)(其中痰培养出同一种RGM≥2次86例次，BALF培养阳性14例次)。

二、菌种鉴定与药敏试验

痰涂片检测采用萋-尼染色法，痰和支气管冲洗液经改良罗氏培养基和BACTEC 960系统进行分枝杆菌培养，应用生长速度、色素、生长温度、硝酸还原、尿素酶和吐温-80水解等试验方法进行菌种鉴定。采用快速生长分枝杆菌药物敏感性试验(简称“药敏试验”)液基微量稀释测定最低抑菌浓度(MIC)法，培养基为添加阳离子的MH2 (Mueller-Hiuton) 肉汤，按照结核病诊断细菌学检验规程进行8种药物的药敏试验测定，包括: 阿米卡星(Am)、头孢西汀(Cxt)、环丙沙星(Cip)、克拉霉素(Ctm)、多西环素(Dcc)、新诺明(Sxt)、妥布霉素(Tob)、利奈唑胺(Lzd)。结果参照美国临床和实验室标准协会[(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)，CLSI前身是美国临床实验室标准化委员会(National Committee for Clinical Laboratory，NCCLSM)]-24 2003 年版对分枝杆菌药敏试验判断的执行标准(表1)。

表1 各类药物对快速生长分枝杆菌MIC药敏试验判读点

注 Am：阿米卡星；Cxt：头孢西汀；Cip：环丙沙星；Ctm：克拉霉素；Dcc：多西环素；Lzd：利奈唑胺; Sxt：新诺明；Tob：妥布霉素；“中介”指MIC接近血、体液中药物的浓度，但治疗反应率低于敏感株;“-”指无判读点

四、治疗

参照药敏试验结果治疗，以“Ctm 或阿奇霉素(Atm)+Am或Tob”为核心药物，组合包括Cxt、Cip、Dcc和Lzd等药物成3～4种药物联用的个体化方案，总疗程在9～12个月及以上。具体用法：Cxt 2～3 g/次静脉滴注，2～3次/d；Atm针剂0.5 g/次静脉滴注，1次/d；Ctm口服0.5 g/次，2次/d；Am 0.4～0.6 g/次静脉滴注，1次/d；Cip 0.5 g/次口服，2次/d；Tob 8万U/次静脉滴注，2次/d；Dcc口服0.1 g/次，2次/d；Lzd 0.6 g/次静脉滴注或口服，1次/d。治疗过程中每月复查痰菌、肝功能和尿常规，每6个月进行1次胸片复查。观察指标：症状缓解，疗程的最末6个月持续痰菌阴性，胸部影像学提示病灶吸收、空洞缩小。

结 果

一、临床症状

咳嗽、咯黄白痰 67例(71.3%)；咯血或血痰37例(39.4%)；气促21例(22.3%)；胸痛17例(18.1%)；发热 12 例(12.8%)，其中午后发热9例。

二、基础疾病

本组患者中，73.4%(69/94)既往有单种或者多种基础肺部疾病(肺结核57例，支气管扩张39例，慢性阻塞性肺疾病6例，肺癌1例)，其中曾进行抗结核药物治疗57例。合并有糖尿病6例，低蛋白血症3例，类风湿关节炎1例，冠心病2例，呼吸衰竭2例。曾行T淋巴细胞亚群检查31例，提示免疫力低下(CD4+T淋巴细胞计数下降)23例(74.2%)。所有患者HIV检测均为阴性。

三、影像学检查

所有患者胸部X线或CT检查均发现肺部有活动性病灶，病灶形态以单发或多发空洞、广泛散在分布的斑片状或球形病灶及点状钙化灶为特点。94例患者中支气管扩张72例，其中24例支气管扩张累及右中叶及左舌叶，其余为散在支气管扩张。空洞54例(薄壁40例、厚壁14例)，上叶空洞45例，有 2 个以上空洞者20例。如将2侧肺各分为上、中、下3个肺野，以病灶相加所占的肺野数计算，病灶累及1～2个肺野者有11例，占11.7%；3～4个肺野者52例，占55.3%；5～6个肺野者31例。其中71例累及双侧肺野，单纯单侧病变23例(左侧10例，右侧13例)。合并胸膜炎21例，肺不张6例，气胸1例。

四、细菌学情况

94例RGM肺病患者中感染龟-脓肿复合群分枝杆菌63例，龟分枝杆菌17例，脓肿分枝杆菌7例，偶然分枝杆菌5例，耻垢分枝杆菌1例，龟-偶发复合群分枝杆菌1例。共分离出276株RGM菌株，包括：脓肿分枝杆菌23株，偶然分枝杆菌7株，耻垢分枝杆菌3株，龟分枝杆菌66株，龟-脓肿分枝杆菌复合群175株，龟-偶发分枝杆菌复合群2株。药敏试验测定结果提示：Am、Ctm的敏感度最高，分别为87.7%、80.1%，Lzd和Cxt次之，分别为69.2%、56.5%(表2)。分离菌株中各菌种对8种药物的敏感度见表3。

五、转归

98.9%(93/94)患者治疗后症状缓解，此外，1例老年患者因呼吸衰竭而死亡。56.4%(53/94)患者完成疗程后胸部影像学提示病灶明显吸收、空洞缩小，其中3例患者在病灶较为局限时行外科手术治疗，并于药物规律治疗6个月后痰菌完全阴转。11.7%(11/94)患者肺内病灶进一步增多。痰或支气管冲洗液抗酸染色涂片及抗酸杆菌培养情况：治疗前涂片(-)培养(+)29例；涂片(+)培养(+)65例。治疗6个月后涂片(-)培养(-)49例，阴转率52.1%(49/94)。另外，在65例原先涂片(+)培养(+)中出现涂片(-)培养(+)16例，这说明细菌量减少。但仍有21.3%(20/94)患者平均6个月时间内阴转后复发，再次出现培养(+)或涂片(+)。此外治疗3～6个月后持续阳性涂片(+)培养(+)29例。

表2 276株菌株对不同药物的药敏试验检测结果

注 Am：阿米卡星；Cxt：头孢西汀；Cip：环丙沙星；Ctm：克拉霉素；Dcc：多西环素；Sxt：新诺明；Tob：妥布霉素；Lzd：利奈唑胺; “中介”指MIC接近血、体液中药物的浓度，但治疗反应率低于敏感株

表3 分离菌株中各菌种对8种药物的敏感度

注 Am：阿米卡星；Cxt：头孢西汀；Cip：环丙沙星；Ctm：克拉霉素；Dcc：多西环素；Sxt：新诺明；Tob：妥布霉素；Lzd：利奈唑胺。表中分子为敏感株数，分母为检测菌株株数；耐药为0.0

讨 论

RGM是NTM的第Ⅳ群，随着实验室检查技术进步及环境暴露的增加等因素，使发现RGM肺病的病例患者增多。在2004—2011年间，李昕洁等[3]和吴龙章等[3,5]相继发现龟-脓肿分枝杆菌复合群分离率达45%左右。因此，RGM肺病应引起我们的重视。本研究回顾性分析了我院94例确诊为RGM肺病患者的临床资料、影像学特点、RGM药敏试验、治疗及随访患者的预后，这也是国内关于RGM临床分析的首次专题报道。

RGM肺病以咳嗽咯痰为主[6-7]，伴有咯血、发热等呼吸道症状，缺乏特异性。大部分患者存在呼吸系统的基础结构性肺疾病和症状，以肺结核及支气管扩张症为主。45.7%的患者为>40岁女性，绝经期可能为易感因素[8,9]，因此，应注意中老年女性患者可能是RGM肺病的主要患病群体之一。此外，部分患者的CD4+T淋巴细胞计数下降，免疫力低下可能是易感因素之一。

胸部CT检查有助于诊断RGM肺病[10]。本研究发现病灶多侵犯超过3个肺野，多累及双侧，且右侧病变多于左侧，部分合并胸膜肥厚粘连。本组RGM肺病患者以结节支气管扩张型为主，多为散在支气管扩张和小叶中心型结节，无明显叶段倾向性，仅部分支气管扩张累及右中叶及左舌叶。54例患者有空洞形成，其中74.1%为薄壁，以上叶为主，有2个以上空洞者20例。结合本组患者特点，笔者认为胸部CT检查显示病灶多侵犯双侧，以及空洞分布比较广泛、薄壁为主、多侵犯上叶，伴双肺散在支气管扩张，在受侵犯部位有明显胸膜增厚均应考虑本病。值得注意的是，该病的支气管扩张无明显叶段倾向性，有文献更建议可以此与鸟胞分枝杆菌肺病的影像学所见相鉴别[11]。

国外报道RGM肺病的病原菌以脓肿分枝杆菌最常见，其次为龟分枝杆菌、耻垢分枝杆菌[7,12-13]。本组患者也是以龟-脓肿复合分枝杆菌、龟分枝杆菌及脓肿分枝杆菌为主。目前，国内外对治疗RGM肺病仍缺乏统一的化疗方案，治疗方案仅限于个体化治疗。笔者根据药敏试验结果提示Am、Ctm的敏感度最高，选择“Ctm或Atm+Am或Tob”为核心的组合方案治疗。另外，因目前国内外还没有针对RGM肺病治疗原则的指南，我们参照部分学者观点[14-15]，选择治疗末6个月作为观察指标，本组研究中绝大部分患者短期内症状缓解，多数患者短期内痰菌转阴，胸部影像学提示病灶明显吸收。也有关于联合Cxt方案治疗RGM病的报道，但预期疗效仍欠理想[16-17]。根据本研究的结果，联合更有效的敏感药物(如：Lzd)进行个体化治疗是笔者接下来的努力方向。另外，有文献报道，针对龟分枝杆菌与脓肿分枝杆菌在治疗上仍有所区别，推荐优先选用Tob[2]。因为龟分枝杆菌对Cxt耐药率较高，而Tob、Ctm、Dcc及Lzd相对敏感，且Tob是在体外试验中最有效杀灭龟分枝杆菌的氨基糖苷类药物。遗憾的是，前期入组的患者部分为龟-脓肿复合分枝杆菌，未能细分菌种的类型。所以，重视菌种鉴定对RGM肺病的诊疗有一定的帮助。

值得关注的是，部分合并严重肺结构改变，如支气管扩张，RGM患者痰菌培养可反复阳性，有学者认为这可能与支气管扩张导致RGM在体内寄存以及RGM的天然耐药性有关[18-19]，但其症状并未加重，胸部影像学检查显示病灶稳定。因此，在RGM肺病疗效判定上，痰菌阳性可能并不代表RGM肺病未得到控制，症状反复不一定是复发，影像学的改变可能是合并其他细菌的感染。笔者认为，对于有严重肺结构改变的RGM肺病患者总体上的疗效判断，不可仅仅以病灶和痰菌的好转作为惟一依据，应结合症状、营养状况、生活质量的改善进行综合判断，可能会有更好的疗效评价，但更进一步的研究仍需要更大样本、更多指标的临床观察。

综上所述，RGM肺病临床症状缺乏特异性，胸部CT检查可见病灶多侵犯双侧，薄壁空洞为主，多侵犯上叶，伴双肺散在支气管扩张，阿米卡星、克拉霉素的药物敏感度最高，早期完善菌种鉴定及药敏试验有助于对该病制订合理的诊疗计划。

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(本文编辑：范永德)

《中国防痨杂志》第八届编辑委员会委员名单

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An analysis of the clinical features of 94 cases pulmonary disease caused by rapidly growing mycobacteria

HESi-qi,CHENPin-ru.
GuangzhouChestHospitalTuberculosisMedicalDepartment，StateKeyLaboratoryofRespiratoryDisease,Guangzhou510095，China

CHENPin-ru,Email：13802974258@126.com

Objective To investigate the clinical characteristics, drug sensitivity, treatment and the outcome of the pulmonary disease caused by rapidly growing mycobacteria (RGM). Methods Clinical datas of 94 cases pulmonary disease caused by RGM which diagnosed from January 2008 to June 2014 in Guangzhou Chest Hospital were analyzed retrospectively. Results 73.4% (69/94) of the patients had underlying lung disease, in which 60.6% (57/94) were tuberculosis and 41.5% (39/94) were bronchiectasis. On the chest CT,the lesions of 75.5% (71/94) paitents violate the bilateral lung. There are 72 cases bronchiectasis,40 cases thin-walled cavity. About 63.4% (175/276) of the 276 isolated strains are Mycobacterium chelonae/abscessus complex. Drug sensitivity test showed that Amikacin and Clarithromycin had the highest sensitive rates, respectively 87.7% (242/276), 80.1% (221/276). The symptoms were relieved in 98.9% (93/94) of the patients after treatment. 52.1% (49/94) of patients took 3～4 kinds of the sensitive drugs for treatment according to drug sensitivity test and the sputums turned negative in 6 months. But 47.9% (45/94) of patients whose sputms are still postive after treatment. Conclusion RGM pulmonary disease are lack of specific symptoms. The lesions usually violate the bilateral lung, and bronchiectasis with thin-walled cavity which violated the upper lobe are most commonly showed on chest CT. Amikacin and Clarithromycin had the highest sensitive rates in all anti-tuberculosis drugs. Organisms identification to the species level and drug sensitivity test should be done as early as possible, it will help to perfect the therapeutic regiman.

Mycobacteriumtuberculosis； Nontuberculous mycobacteria； Microbial sensitivity tests； Tuberculosis,pulmonary； Bronchiectasis

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.09.007

广州市医药卫生科技一般引导项目(20141A011039)；广东省科技计划项目(2013-137-113)；广东省医学科研基金(A2014576)

510095 广州市胸科医院结核内科 呼吸疾病国家重点实验室

陈品儒，Email：13802974258@126.com

2015-05-22)