罗苏伐他汀对2型糖尿病合并冠心病患者炎性因子水平、调控因子活性和胰岛素抵抗的影响

黄敏 黄俊 段微 孙跃玲

·论著·

罗苏伐他汀对2型糖尿病合并冠心病患者炎性因子水平、调控因子活性和胰岛素抵抗的影响

黄敏 黄俊 段微 孙跃玲

目的探讨罗苏伐他汀对2型糖尿病合并冠心病患者的炎症因子，包括超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平和调控因子核因子-κβ(NF-κβ)活性以及胰岛素抵抗的影响。方法血脂正常的2型糖尿病合并冠心病患者100例，随机分为常规治疗对照组和罗苏伐他汀联合治疗组。常规治疗对照组采用常规的胰岛素、硝酸酯类、抗血小板聚集和钙通道阻滞等治疗，联合治疗组加用罗苏伐他汀10 mg每晚1次，共12周。观察治疗前后检测2组患者血糖、血脂、胰岛素以及炎症因子和调控因子水平。结果(1)2型糖尿病合并冠心病患者经过罗苏伐他汀联合治疗后，FBG、PPG、HbA1c、FINS、IRI、TC和LDL-C水平不仅显著低于治疗前水平(P＜0.05)，且显著低于常规治疗对照组治疗后的水平(P＜0.05)。(2)2型糖尿病合并冠心病患者经过罗苏伐他汀联合治疗后，hs-CRP、IL-6、TNF-α和NF-κβ水平，不仅显著低于治疗前水平(P＜0.05)，且显著低于常规治疗对照组治疗后的水平(P＜0.05)。结论罗苏伐他汀通过抑制NF-κβ的活性，下调hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，减轻胰岛素抵抗，表明罗苏伐他汀对2型糖尿病合并冠心病患者具有保护作用。

糖尿病;冠心病;炎症因子;调控因子;胰岛素抵抗

随着人们生活水平的提高，糖尿病在中国的发病率呈逐年上升趋势，据统计中国已确诊的糖尿病患者达4 000万，并以每年100万的速度递增。2型糖尿病慢性并发症是糖尿病致死、致残的主要原因。资料显示糖尿病导致冠心病的患病率是非糖尿病患者的2～4倍［1］。而炎性反应在糖尿病和冠心病的发生发展中发挥重要作用［2，3］。他汀类药物是临床常用降脂药物，随着研究的不断深入，他汀类药物的非降脂作用逐渐得到认识和肯定［4］。罗苏伐他汀(rosuvastatin，Crestor)是新型他汀类药物，其对2型糖尿病合并冠心病的作用机制报道尚不多见。本文主要分析罗苏伐他汀对2型糖尿病合并冠心病患者炎性因子［超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-α)］水平、调控因子［核因子-κβ(NF-κβ)］活性及胰岛素抵抗的影响，以探讨罗苏伐他汀对2型糖尿病合并冠心病的保护机制，为2型糖尿病合并冠心病防治提供参考借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2011年1月至2012年12月湖北省新华医院内分泌科和心血管内科住院的具有正常胆固醇水平(≤5.2 mmol/L)的2型糖尿病合并冠心病患者100例，其中男46例，女54例;平均年龄(64± 6)岁。糖尿病诊断按1999年WHO糖尿病诊断标准确诊，冠心病的诊断均经选择性冠状动脉造影检查明确诊断冠心病(冠状动脉造影至少1支主要冠状动脉和/或分支直径狭窄≥50%)，以往有肯定的心肌梗死或有典型心绞痛，伴心电图缺血表现。排除急慢性感染、恶性肿瘤、近期手术或创伤、慢性结缔组织病及心脏瓣膜病等，排除存在的严重肝、肾功能不全以及心功能不全者。100例患者随机分为两组，常规治疗对照组50例采用常规的胰岛素、硝酸酯类、抗血小板聚集和钙通道阻滞等治疗;罗苏伐他汀联合治疗组50例，除常规治疗外加用罗苏伐他汀(阿斯利康公司生产) 10 mg每晚1次，共12周，所有患者均知情同意。

1.2 方法所有研究对象均于试验前及常规治疗或罗苏伐他汀联合治疗12周后，晨起空腹抽取静脉血。(1)用日立7600全自动生化分析仪检测血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(PPG)。免疫分析法测糖化血红蛋白(HbA1c)，放射免疫法测空腹胰岛素(FINS)。(2)ELISA法测定炎性因子水平(IL-6、IL-8、TNF-α)，试剂盒购自武汉博士德公司;血清hs-CRP采用乳胶增强免疫(超敏)比浊法，试剂盒购自武汉博士德公司;外周血NF-κβ活性采用免疫组织化学法检测，SABC试剂盒购自武汉博士德公司。(3)根据自我平衡模型分析法(HOMA)计算胰岛素抵抗指数(IRI)=FINS×FPG/22.5。各项按标准程序测定，每次质控结果均在质量控制范围内。1.3统计学分析应用SPSS 11.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后生化指标比较治疗前后比较:2型糖尿病合并冠心病患者经过罗苏伐他汀联合治疗后，FPG、PPG、HbA1C、FINS、TCH和LDL水平均明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05);但TG和HDL水平差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后2组比较:治疗12周后，联合治疗组与常规治疗对照组比较FPG、PPG、HbA1C、FINS、IRI、TCH和LDL水平均明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05);但TG和HDL水平差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后生化指标比较n=50，±s

表1 2组治疗前后生化指标比较n=50，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05

项目常规治疗对照组罗苏伐他汀联合治疗组治疗前治疗后FPG(mmol/L)9.2±1.27.6±1.1*9.2±1.26.2±0.8*#治疗前治疗后PPG(mmol/L)12.8±2.39.6±1.3*14.0±2.58.0±1.1*#HbA1c(%)9.4±1.07.8±1.0*9.4±1.16.3±0.8*#FINS(mU/L)37±528±434±421±5*#IRI15.0±3.89.5±1.714.3±3.45.8±0.4*#TG(mmol/L)1.8±0.41.7±0.61.8±0.71.7±0.6 TCH(mmol/L)4.9±0.44.8±0.44.8±0.44.2±0.4*#HDL(mmol/L)1.3±0.41.3±0.41.3±0.51.3±0.4 LDL(mmol/L)3.5±0.63.3±0.43.6±0.42.4±0.4*#

2.2 2组治疗前后炎性因子水平比较治疗前后比较:2型糖尿病合并冠心病患者经过罗苏伐他汀联合治疗后，hs-CRP、IL-6、TNF-α和NF-κβ水平均明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05);但IL-8水平差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后2组比较:治疗12周后，联合治疗组与常规治疗对照组比较hs-CRP、IL-6、TNF-α和NF-κβ水平均明显降低(P＜0.05);但IL-8水平差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后炎性因子水平和调控因子活性比较n=50，±s

表2 2组治疗前后炎性因子水平和调控因子活性比较n=50，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05

项目常规治疗对照组罗苏伐他汀联合治疗组治疗前治疗后hs-CRP(mg/L)10.27±4.056.34±1.05*10.39±4.123.27±0.21*#治疗前治疗后IL-6(ng/L)21.3±5.2316.8±4.120.5±5.58.6±1.0*# IL-8(pg/mL)94±2184±1191±2179±16 TNF-α(ng/L)32±625±533±611±4*# NF-κβ(pg/ml)114±2191±11111±2155±8*#

3 讨论

糖尿病是动脉粥样硬化的独立危险因素，糖尿病并发冠心病已成为糖尿病患者死亡的直接原因。科学家一直致力于探索2型糖尿病并发冠心病的有效防治方法。

研究表明，糖尿病和冠心病均是一种慢性低度炎症性疾病，与炎性因子密切相关［5］。Hs-CRP是机体组织受到各种损伤或炎症刺激后由肝脏产生的一种急性期蛋白，具有免疫识别特性及免疫调节功能，是亚临床系统炎性反应的一个敏感指标。IL-6、IL-8和TNF-α，均是多效性促炎细胞因子，是炎性介质网络的关键成分，在炎性反应中起重要作用。而内源性NF-κβ是炎症启动、调节的关键核因子，参与了多种炎性因子转录的调控［6］。

罗苏伐他汀是他汀类药物中的新品，具有与其他药物相互作用小，且甚少进行代谢转化的特性，被称之为“超级他汀”［7］。因其对羟甲戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶有较高的亲和力，可通过竞争HMG-CoA还原酶，从而减少胆固醇生物合成，引起血液中胆固醇的清除增加。临床主要用于原发性高胆固醇血症、混合性脂质失调的治疗。

近年他汀类药物的非降脂作用，即抑制类异戊二烯作用逐渐得到认识和肯定。宋艳等［8］报道罗舒伐他汀可显著降低糖尿病肾病患者尿微量白蛋白排泄，在有效降脂的同时，可显著降低早期糖尿病肾病患者过高的血清hs-CRP水平，降低血清炎性介质IL-1、IL-6水平。

本研究结果显示2型糖尿病合并冠心病患者经过罗苏伐他汀联合治疗后，NF-κβ水平以及hs-CRP、IL-6和TNF-α显著降低，且FPG、PPG、HbA1C、FINS、TCH、LDL和IRI水平也显著降低。

分析出现本研究结果原因可能如下:罗苏伐他汀可抑制NF-κβ的活性，下调hs-CRP、IL-6和TNF-α的转录，并通过以下3种通路，减轻胰岛素抵抗［9-11］。(1)C-Jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK)通路:JNK属于MAPK信号传导通路的其中一个途径，TNF-α下调可抑制JNK，通过磷酸化IRS上第307号的丝氨酸，影响临近的磷酸化结合位点，激活酪氨酸磷酸化而减轻胰岛素抵抗。(2)细胞因子信号抑制物(Suppressors of cytokine signaling，SOCS)通路: SOCS包括SOCS1、SOCS3、SOCS6，是细胞因子激活途径的负反馈调节物。TNF-α和IL-6下调均可抑制SOCS，通过激活IRS-1酪氨酸磷酸化、促进IRS与PI3-K的调节亚单位p85的结合，减轻胰岛素抵抗。(3)其他途径:TNF-α下调也通过抑制蛋白激酶Cζ (PKCζ)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，阻碍IRS-1的丝氨酸磷酸化而减轻胰岛素抵抗。

炎症是发生2型糖尿病和冠心病的共同土壤，胰岛素抵抗是2型糖尿病和冠心病共同的病理生理基础［12］。干预炎症过程、改善胰岛素抵抗已经成为治疗2型糖尿病和冠心病的新趋向［13］。本研究结果表明罗苏伐他汀具有一定抗炎和改善胰岛素敏感性的作用，早期使用能使2型糖尿病合并冠心病患者获得额外的益处。

鉴于此次结果，后期我们将对罗苏伐他汀能否降低2型糖尿病合并冠心病所致的主要心血管终点事件的相对危险度进行研究，以利于2型糖尿病合并冠心病的早期综合有效防治。

1Huang ES，Laiteerapong N，Liu JY，et al.Rates of Complications and Mortality in Older Patients With Diabetes Mellitus:The Diabetes and Aging Study.JAMA Intern Med，2013，Dec 9.12956［Epub ahead of print］

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3Kaptoge S，Seshasai SR，Gao P，et al.Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease:new prospective study and updated meta-analysis. Eur Heart J，2013 Sep 10.［Epub ahead of print］

4Deedwnia PC，Hunninghake DB，Bays HE，et al.Effects of rosuvastatin，atorvastatin，simvastatin，and pravastatin on atherogenic dyslipidemia in patients with characteristics of the metabolic syndrome.Am J Cardiol，2005，95:360-366.

5Mahmoud F，Al-Ozairi E.Inflammatory cytokines and the risk of cardiovascular complications in type 2 diabetes.Dis Markers，2013，35:235-241.

6Killeen MJ，Linder M，Pontoniere P，et al.NF-κβ signaling and chronic inflammatory diseases:exploring the potential of natural products to drive new therapeutic opportunities.Drug Discov Today.2013.11.002.

7Lee CW，Kang SJ，Ahn JM，et al.Comparison of effects of atorvastatin (20 mg)versus rosuvastatin(10 mg)therapy on mild coronary atherosclerotic plaques(from the ARTMAP trial).Am J Cardiol，2012，109: 1700-1704.

8宋艳，胡晓丽.瑞舒伐他汀对早期糖尿病肾病患者血清C反应蛋白和炎性细胞因子IL-1、IL-6表达的影响.中华临床医师杂志(电子版)，2011，5:3716-3720.

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10Ortis F，Pirot P，Naamane N，et al.Induction of nuclear factor-kappa B and its downstream genes by TNF-alpha and IL-8eta has a pro-apoptotic role in pancreatic beta cells.Diabetologia，2008，51:1213-1225.

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12Syed Ikmal SI，Zaman Huri H，Vethakkan SR，et al.Potential Biomarkers of Insulin Resistance and Atherosclerosis in Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Coronary Artery Disease.Int J Endocrinol，2013，24: 698567.Epub

13Kones R.Primary prevention of coronary heart disease:integration of new data，evolving views，revised goals，and role of rosuvastatin in management.A comprehensive survey.Drug Des Devel Ther，2011，5:325-380.

R 587.2

A

1002-7386(2015)02-0191-03

10．3969/j．issn．1002－7386．2015．02．009

2014-09-17)

项目来源:湖北省卫生厅科研基金项目(编号:JX6B88)

430015武汉市，湖北省新华医院(黄敏、段微、孙跃玲);武汉市军队离退休干部三眼桥干休所(黄俊)